AI 解决这些递送问题的时候,它它为什么要用到AI ,跟传统比怎么样情况
AI新药开发AI技术
王波
2022-12-09
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赖才达
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对,这个我其实我先回答之前,我先 echo 一下刚刚 Michael 讲的这个重点了,其实它那个跟我们的衰止是一样的在不管是药物递送或者之后,我讲的像核酸这种有很多的是 biology 有一些 unknown ,比如说你这个东西到底在体内怎么 distribute,这个高端制剂怎么进到细胞里面去,然后它怎么内胞逃逸。其实它本身的逻辑是因为那个 first principle 的如果才没有那么清楚,如果那个都很清楚了也不需要 AI 你有非常明显的那个像射火箭那种方式,它就可以算出来。流动力学的时候,你不需要用 AI 去做。
那我们的 fundamental 的原因其实是因为有一些 biology 的这个 process 是 unknown 的,所以它得用数据导向去做这个分析,刚刚讲人脸识别,你要写一个 route真正去分析一张脸是非常困难的,但你人一看就看得出来,其实它其实是用那个大量数据 training 完之后,去把这个东西变成一个 somehow data driven 的一个 black box,然后把一些重要的 feature 之间的关系给发现出来,这个是 AI 底层的目的。简单说我们在各个可以用 first principle的方式,我们都会用first principle,比如递送里面有一些东西是可以直接用算的,那我们就会直接用算的,用量化的方式去得到parameter,然后在一些 unknown 的部分,我们用 data driven 的方式去做。所以这边有几个关键节点,你需要先做一些自动化的平台,你是一定要有高通量的实验能力,要产生足够大量的这个 data ,你才能够 drive 那个 unknown 部分的答案。
然后你再透过一些 first principle 的算法去尽量解码一些重要的参数。然后 AI 就尽量把中间这个 gap 给连起来。 AI 我们希望尽量把这种 first principle 能够得到这些 promise 跟我最后高通量得到的一个实验结果去做一个结合,你的数据量也要够大,基本上都要到万级 、10 万级才可以开始做这个 model 的搭建。所以我们第一个做的不管是小分子的制剂或者是 lmp 的平台,都是我们先确保有一个 high quality ,并且 well control 的一个高通量的平台,然后在 invival 跟 envival 都可以 tag 情况下,我们再去推这个平台跟 AI model 的搭建。
这个是刚 echo echo 刚刚讲我觉得非常到位,讲到那个 AI 是最关键的核心的 track。回到刚刚那个问题就是递送这边,为什么我们做切入这个点,这就是刚刚讲的一个很棘手的点,这地方属于一个 biology wise ,没有非常清楚 first principle 的算法没有 Facebook rules 告诉我们说这个 lmp 为什么到肝?它为什么到肺?它为什么到脾脏?或者我今天做一个小分子的固分体,它到底这个溶出是多少?我今天做这个微球,它zai 体内怎么样释放?这个现在全部都是 try error 的方式在做的,它是靠有一些直觉或者一些 experience herristic base 的方式,先去做一些 formation ,然后打到这个动物里面去看结果,根据这个结果再调一些参数。AI 的方案其实提供了一个数据导向跟真正去 figure out 一些这个 rational design 的这种图。所以我觉得 AI 是提供这个方向的部分。
那我们 basic 透过 AI 去解码了很多高端制剂,像微球纳米制剂 lnp 这一系列,它到底怎么样去是每一个环节,比如在血液里面的稳定性,然后细胞的这个内胞逃逸,这每一块我们都建了相对应的 model ,然后从那边去做递送的 prediction ,这个还是第一个环节,你有一个 production model 之后,第二个是你去 screen 什么 space, 那在 screen 这个 space 、design space 的时候,其实材料在这个 GE 这边是有非常大的探索空间的。
甚至它给小分子可能更难的是,你非常难去 by design 去设计一个这样的 delivery载体,比如说你在设计小分子的时候,根据一个这个蛋白的结构,很多的人其实是可以设计出一个小分子结构。但是如果今天是要 delivery ,比如说问它说我怎么样可以送到比如说 T细胞这种先到脾脏,然后再到 T细胞,这东西非常难去做一个 delivery 的设计,尤其你要做一个被动靶向的时候就更难。所以这块我觉得我们用 data join 的方式去解决从这么大的 design 抬到 design space 到工艺的 design space ,然后到最后这个递送这边的 modeling 整套的这个流程,透过 AI 去得到一个预测,然后最后得到一个优化的能力。
然后透过这个,我们就做到了到基本上一个月的时间就可以 double 它这个表的,然后我们从一开始做比这个 merderna 它们差 1 万倍、它比我们多 1 万倍,然后到现在我们比它多 十几二十倍这种,就是它非常快的能够迭代自我学习,然后并且能绕开专利各种方式去达到我们想要 PK 这个递送的一些要求。所以这个我觉得这个是新的 working model 我们先验证出来非常好用在递送这个环节。
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什么是“合成致死”?在该策略的布局中需要考虑哪些方面?
现在比较熟悉的就是PARP抑制剂,它主要是针对BRCA突变这一类肿瘤,特别在一些妇科肿瘤里比较常见,包括胰腺癌也获批了,这是一个很大的市场,首先上市的是阿斯利康的奥拉帕尼现在全球销售额已经突破30亿美金。最近几年,“合成致死”由PARP抑制剂也扩展到其他的一些靶点。属于第二梯队的一些靶点,比如ATR、Wee1、DNA-PK等等,包括PRMT5,国内外研究也比较多,可能有些公司也在做,当然还有一些其他新的公司,他们可能会采用高通量的基因敲除,包括利用组学的数据去分析找一些新的靶点做。“合成致死”的概念最开始是从生物里发现的一个现象,就是如果两个非致死的基因,如果同时敲除的话,它可能会导致细胞的死亡或者发育的障碍,但是你如果单独地敲除一个细胞对它的生长没有影响的。所以它相当是要一个配对才能发生,那么在肿瘤的治疗里,它的意义在什么呢?就是我们现在一些靶向药的治疗,大概就是针对致癌基因的疗法,针对这个致病的蛋白来抑制这个蛋白的功能。比如TP53这些转录因子,它的功能是发挥抑癌的作用,我们从小分子的角度上,像TP5这样的转录因子,它的表面非常光滑,你很难用小分子激动它,即发挥它的功能。但是对于抑癌基因的突变,你能不能找出它的一个搭档?我不直接针对TP53,我干预它的搭档,抑制搭档的功能,达到抑制TP53突变肿瘤的效果,所以是这样的一个概念。我们同诺康在“合成致死”靶点这方面的布局考虑。首先我们联合创始人是同济大学的刘琦教授,他主要是做人工智能跟多组学的,“合成致死”就是针对基因两两之间的关系,其实是针对组学的分析,包括加入人工智能的算法,这个可以解决很多问题。首先是靶点发现的问题,我们也构建了一个知识图谱的平台,把所有“合成致死”的靶点,包括肿瘤的数据形成一个抑制的网络,在这个基础上我们可以借助一些人工智能的算法,根据已知“合成致死”的靶点,就是已知的两个基因之间的配对去预测一些新的“合成致死”的配对,这样我们可以发现一些有意思的靶点,当然包括老药新用,因为我们在这个平台里已经整合了药物跟肿瘤,像这三者数据,我们可以找一些老药新用的机会,包括联合给药的机会。另外肿瘤其实也是非常复杂的一个疾病,我们另外搭建了一个多维度前景评估的平台。我们希望在多个维度数据的情况下评估肿瘤的靶点,我们结合了一些单细胞测序的数据,包括临床病人组学的数据,在这个平台的基础上,我们可以评估每个适应里面不同“合成致死”的靶点,并且对每个靶点进行打分以及结合临床上的一些数据,包括病人的预后的数据,所以就可以做到在立项的时候给我们提供很多的参考。第三个方面就是AI在临床方面的应用,AI跟多组学的一些数据,包括临床病人组学的数据,以及高通量基因敲除的数据,再加组学数据的分析,其实这个适合找一些针对我们某个“合成致死”靶点的药物,它到底适合哪些病人?这个是可以找一些标志物,我们现在这一块做得少一点,因为我们可能在正式推临床前的时候,我们可能才会做这样的工作。另外就是我们也在搭建其他的平台,比如根据临床病人组学的数据,怎么找靶点,找致病的驱动基因,在找到驱动基因的情况下,我们再找主要的致病驱动基因它的“合成致死”靶点,从而干预它,在这个方面我们也在搭相关的一些平台。分子设计的平台,我们也有。但是我们的重点还是跟组学的数据结合起来,因为“合成致死”本来就是基因之间的关系,所以它更多的是根据组学的数据来的,这就是我们在“合成致死”方面的考虑。另外就是对于靶点来说,我们会做更新的靶点,瞄准现在没有很好解决的一些肿瘤,就是靶向治疗跟免疫治疗没有很好解决方案的一些肿瘤,所以我们的主要精力在“合成致死”,我们布局了四个管线,其中最快的一个管线已经确定了PCC主要针对TP53突变的肿瘤,TP53也是实体瘤里非常常见的肿瘤,大概占到40%以上的突变。我们这个靶点国外有一家公司已经推到了临床一期,我们在临床前的药效数据跟他比,在停药以后我们可以持续地抑制肿瘤,肿瘤不反弹,所以我们也是在筹划正式的临床前研究,尽快进行IND申报。包括我们在“合成致死”也布局了其他三个靶点,有两个靶点做得比较快,有一个靶点我们已经做的动物实验有比较好的效果,另外一个靶点即将进入动物实验阶段,这是我们大概在“合成致死”方面的布局情况。14 2024-04-19
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