对于就是目前来说的话,全球的PDC 的一个研发情况。另外PDC 的话,如果说让你去畅想一下它能解决哪些问题,因为目前我们看到很多都是肿瘤,那会不会其他一些疾病,刚才你也说了这个是个小分子。
肿瘤药PDC小分子
王波
2022-12-14
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董志超
32
我简单跟大家介绍全球PDC 的整个研发情况。总体的进展,如果是我只利用多肽作为主动靶向的带上了其他物质的全部归结为PDC 的话,目前全球只有两个利用多肽为靶向的核素药物获得了审批。当然也有人把 PDC,就是 peptide肽核素叫成 RDC,也就是只有这两个获批的都来自于novadese ,另外就是比方我们现在做的利用多肽偶联细胞毒物质和或者化学药,至今全球还没有获得审批。所以在这个角度,PDC 涉及的用于携带细胞毒物质,其实全球都还在探索当中,所以我也一直在我们团队在鼓励,就是我们现在和全球都是在并步走的,因为就是到时候谁先跑出来还真的不一定。所以目前就是偶联我们的细胞毒物质最快的一个是进入三期,它是对脑胶质瘤,而且它能够 cross BBB,就能够过这个血脑屏障。它是偶联的我们的taxol,就是紫杉醇,这一块已经做到三期,其他所有的PDC 都在一期或在一期进行当中,号称要开始二期的阶段,这个是全球的一个研究状况。所以我们认为PDC 从机制的角度,其实我们国内的企业是有机会的。当然PDC有很多PDC 的难处,它毕竟三个构建的确是很复杂。那这个就是PDC的一个全球的大致的研究状况。
第二就是PDC未来有多少种用途,刚才波总你提到了在肿瘤方面,它其实涵盖了肿瘤四个方面,包括这个是我们的通过偶联细胞毒物质在影响肿瘤的代谢,包括在免疫治疗当中,他可以加入免疫刺激剂,可以欧联免疫刺激剂。包括就是基因治疗方面,他也有在探索偶联小核酸。另外在微环境方面,肿瘤微环境方面,其实我们现在偶联化疗药其实有部分已经在胞外机制起作用,这就是在肿瘤的外环境起作用。当然从万物偶联的角度,现在PDC已经有国外的研究,包括临床初步的实验也都在进行。比方在心血管方面,包括比方在这个叫什么,就是刚才周老师周博士提到的CNS方面,比方就是我已经做的一个靶点,它现在的发掘利用多肽 block 靶抗源对FTD有作用。所以从技术的探讨角度,PDC可以应用于就是多个多个临床的多个方面。
另外就是现在最热的几个应用场景。第一,我就觉得是,它将改善我们一线化疗药的临床的效应和改善副作用。在这一点也充分显示了这个叫什么作为peptide的这个功能性靶向,对未来这个化疗要进一步就是扩展它的用途,增加它的安全性方面,将有很大的一个应用场景。因为从市场的角度,我始终还是一个坚持,就是在全球的任何国家的临床指导肿瘤指南当中,我们化疗药还是始终是大多数肿瘤的一线用药,我想也是市场用量最广的。所以如果能够改善我们化疗药杀敌一千自残八百的这个局面,将是PDC 一个很好的个应用场景。
第二个好的应用场景,也就是说peptide就是多肽偶联这个小核酸,偶联寡和苷酸。是世界上这两个最领先的企业,aledam和 genius 现在都在探讨利用多肽的靶向来解决我们基因治疗的递送问题。所以这一段场景是借助于就是小核酸可以成为这个新的更广泛的个用途。应该讲peptide可能能在当中成为某些领路人或者导航人。所以这个是我简单讲一下总体的进展,包括应用的方面和现在应用场景最热的几块研究领域。
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什么是“合成致死”?在该策略的布局中需要考虑哪些方面?
现在比较熟悉的就是PARP抑制剂,它主要是针对BRCA突变这一类肿瘤,特别在一些妇科肿瘤里比较常见,包括胰腺癌也获批了,这是一个很大的市场,首先上市的是阿斯利康的奥拉帕尼现在全球销售额已经突破30亿美金。最近几年,“合成致死”由PARP抑制剂也扩展到其他的一些靶点。属于第二梯队的一些靶点,比如ATR、Wee1、DNA-PK等等,包括PRMT5,国内外研究也比较多,可能有些公司也在做,当然还有一些其他新的公司,他们可能会采用高通量的基因敲除,包括利用组学的数据去分析找一些新的靶点做。“合成致死”的概念最开始是从生物里发现的一个现象,就是如果两个非致死的基因,如果同时敲除的话,它可能会导致细胞的死亡或者发育的障碍,但是你如果单独地敲除一个细胞对它的生长没有影响的。所以它相当是要一个配对才能发生,那么在肿瘤的治疗里,它的意义在什么呢?就是我们现在一些靶向药的治疗,大概就是针对致癌基因的疗法,针对这个致病的蛋白来抑制这个蛋白的功能。比如TP53这些转录因子,它的功能是发挥抑癌的作用,我们从小分子的角度上,像TP5这样的转录因子,它的表面非常光滑,你很难用小分子激动它,即发挥它的功能。但是对于抑癌基因的突变,你能不能找出它的一个搭档?我不直接针对TP53,我干预它的搭档,抑制搭档的功能,达到抑制TP53突变肿瘤的效果,所以是这样的一个概念。我们同诺康在“合成致死”靶点这方面的布局考虑。首先我们联合创始人是同济大学的刘琦教授,他主要是做人工智能跟多组学的,“合成致死”就是针对基因两两之间的关系,其实是针对组学的分析,包括加入人工智能的算法,这个可以解决很多问题。首先是靶点发现的问题,我们也构建了一个知识图谱的平台,把所有“合成致死”的靶点,包括肿瘤的数据形成一个抑制的网络,在这个基础上我们可以借助一些人工智能的算法,根据已知“合成致死”的靶点,就是已知的两个基因之间的配对去预测一些新的“合成致死”的配对,这样我们可以发现一些有意思的靶点,当然包括老药新用,因为我们在这个平台里已经整合了药物跟肿瘤,像这三者数据,我们可以找一些老药新用的机会,包括联合给药的机会。另外肿瘤其实也是非常复杂的一个疾病,我们另外搭建了一个多维度前景评估的平台。我们希望在多个维度数据的情况下评估肿瘤的靶点,我们结合了一些单细胞测序的数据,包括临床病人组学的数据,在这个平台的基础上,我们可以评估每个适应里面不同“合成致死”的靶点,并且对每个靶点进行打分以及结合临床上的一些数据,包括病人的预后的数据,所以就可以做到在立项的时候给我们提供很多的参考。第三个方面就是AI在临床方面的应用,AI跟多组学的一些数据,包括临床病人组学的数据,以及高通量基因敲除的数据,再加组学数据的分析,其实这个适合找一些针对我们某个“合成致死”靶点的药物,它到底适合哪些病人?这个是可以找一些标志物,我们现在这一块做得少一点,因为我们可能在正式推临床前的时候,我们可能才会做这样的工作。另外就是我们也在搭建其他的平台,比如根据临床病人组学的数据,怎么找靶点,找致病的驱动基因,在找到驱动基因的情况下,我们再找主要的致病驱动基因它的“合成致死”靶点,从而干预它,在这个方面我们也在搭相关的一些平台。分子设计的平台,我们也有。但是我们的重点还是跟组学的数据结合起来,因为“合成致死”本来就是基因之间的关系,所以它更多的是根据组学的数据来的,这就是我们在“合成致死”方面的考虑。另外就是对于靶点来说,我们会做更新的靶点,瞄准现在没有很好解决的一些肿瘤,就是靶向治疗跟免疫治疗没有很好解决方案的一些肿瘤,所以我们的主要精力在“合成致死”,我们布局了四个管线,其中最快的一个管线已经确定了PCC主要针对TP53突变的肿瘤,TP53也是实体瘤里非常常见的肿瘤,大概占到40%以上的突变。我们这个靶点国外有一家公司已经推到了临床一期,我们在临床前的药效数据跟他比,在停药以后我们可以持续地抑制肿瘤,肿瘤不反弹,所以我们也是在筹划正式的临床前研究,尽快进行IND申报。包括我们在“合成致死”也布局了其他三个靶点,有两个靶点做得比较快,有一个靶点我们已经做的动物实验有比较好的效果,另外一个靶点即将进入动物实验阶段,这是我们大概在“合成致死”方面的布局情况。14 2024-04-19
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如何应对肿瘤患者消瘦适应症?全球针对GDF 15和GFRAL的研发现状如何?
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