好的因为我刚才看到今天朋友里面也有提到这个安全这个PDC的安全性，包括递送的问题，我正好合并在刚才波总的两个问题里面，我合并在一起，做一个解答。

 

第一个，这个PDC也是像 ADC 一样，它的最主要机制的是通过与靶抗原，就肿瘤细胞表面的靶抗原结合，然通过内吞进入内含体，然后再进入溶酶体。在溶酶体组织蛋白酶 B 的作用下，把这个毒素降解下来，在细胞当中就是能够发挥它的抗肿瘤作用，这是一个通常的机理。但是其实包括现在在 ADC 的研究当中，包括在PDC的基础研究当中，其实除了这个机制，包括内吞，还有通过小窝蛋白微胞引，这个就是内吞进肿瘤细胞。另外就是PDC和 ADC 比，相对分子量小，它其实在肿瘤组织当中，它还有部分能够渗透进肿瘤细胞，在这个机制上，所以这个就是PDC怎么进入这个肿瘤细胞。

 

当然最核心的是个靶向性。靶向性就是也就是说刚才波总提到靶向肽如何来设计，其实靶向肽设计最主要要解决三个核心问题。第一个核心问题就是亲和力问题。因为相对来讲我们的这个靶向肽它的分子量只有单抗的，只有抗体的1/50/1/100。所以它相对来讲，它对靶抗原的一个亲和力正常情况下是略弱于抗体。但是现在在 ADC 的研究当中，大家也发觉其实亲和力要合适的大小，而不能过大。比方现在 ADC 的研究当中发觉如果亲和力过大，它会和靶抗源结合产生，就是我们叫BSB， 就Biocidal Structural Barrier，它反而会因为这个结合力太强，滞留在肿瘤细胞外。这一点在临床实验、基础实验当中也都得到了证实。所以就是亲和力要合适。而这一点就是正好是 piptide 的亲和力略低于antibody，但是他和小分子有很强的对靶蛋白的亲和力和特异性。第一个核心是个亲和力。其次就是现在在 ADC 的研究当中，你比方top2 第一个上市的是有没有 medical 的这个 ADC，但是现在第一三共的对top2 的这个 ADC，他的第三期临床已经显示出比较好的一个结果，但是他设计的这个抗体和top2 的亲和力有没有那medical的1%，也就差两个数量级。但是它在临床也显示了一个好的效果，也就是说亲和力一定要合适，针对你相关的靶蛋白以及你所携带的 link 和 payload 那个特性是一个合适大小的选择。

 

第二个，靶向肽作为一个就是肽类，也是这个多肽的一个作用，也就是说它要解决它在血浆当中的稳定性问题。因为我们大家知道在血浆当中有很多紫酶，它对我们的氨基酸链都会进行一个就是降解。所以在这一点上就是靶向肽要合适的，能够把我们的药物输送到我们的组织。所以要解决它的稳定性问题，我待会讲一下有个靶向肽的类型，我会想怎么解决它的稳定性问题。

 

第三点，要解决它的半衰期问题，几乎我们正常的肽类进入血液，它的半衰期都小于半个小时，那小于半个小时它根本不能够递送完成递送药物，它就被肾脏直接排泄掉了。所以延长我们靶向肽的半衰期也是能够使得我们PDC，能够在人体真正发挥作用的一个核心点。所以就是在靶向肽的设计当中，最关键的是亲和力、稳定性以及半衰期的延长。

 

那如何实现这几个目的。所以靶向肽现在这个实现是因为我们正常我们体内有很多天然肽，他正常都是线性的对吧？所以而且早先的PDC，特别是在 2000 年左右研究的PDC都几乎以线性肽来作为靶向肽。但是事实上，从ClinicalTrials上可以很明确的查出那个时机开展的这个PDC研究，几乎ClinicalTrials上的数据已经不再更新。一般认为如果不再更新，我们认为临床基本是停止的。如果我们从机制上讲，线性肽在体内第一是稳定性，第二是半衰期，的确很难解决。当然线性肽也有它的好处，比方它有很好的α螺旋，它进入细胞的速度还是很快的。所以现在靶向肽普遍都已经采用就是环状肽来作为靶向肽的基本的一个组成。所以环肽它相比线性肽来讲，第一他有一个刚性的这个构象，特别是对就是在血浆当中的半衰期的延长有一个很好的作用，包括它和这白蛋白的一个结合这一块。相对来讲，环化肽是现在提高稳定性和延长半衰期一个最有效的方法。但是同样的。环肽对这个肽链另外还要进行一些化学的修饰。比方我们血浆当中那个紫酶，它对很多天然的氨基酸，它是可以降解和代谢的。所以我们可能要用非天然氨基酸替代天然氨基酸，一就是克服这些脂酶对它的代谢。

 

第二点就是话语修饰方面，就是关于侧链的修饰。侧链的修饰核心的成功比方 GIP1几乎都是多肽的一个侧链的修饰，比方脂肪链，在这一块主要是可以调节靶向肽的清水和疏水作用，这个是在成药性方面是一个很关键的一个指标。所以我混起来讲也就是，靶向肽现在主要的采取的技术，一个是把线性肽环化。第二是化学修饰当中，它是把主肽链的天然氨基酸用非天然氨基酸替代，以提高稳定性和延长半衰期。第三点是肽链侧链进行修饰，尤其脂肪链的修饰，这样的话可以调节就是把状态的清水和疏水的比以使我们成药性，包括我们在药动学上能够达到我的设想。另外也正因为解决了稳定性和延长了半衰期，同样也就是说能够提高我们的这个就是PDC的安全性。当然PDC的安全性可能还和 link 和 payload 和你的靶蛋白的这个立体构项都有关系。