在CMC项目中,监管机构通常关注哪些方面的不足?FDA审查的关键问题有哪些?
苏建华
CMC申报
2023-12-27
医药是监管里最严的一个行业,因为我们所生产的产品事关人的生命健康,所以FDA的理念,首先是你这个药有没有效果,你这个药安全不安全?这需要长时间的临床试验来得到结果。
 
还有很重要的一方面,就是你这个产品在生产过程中能不能生产出你所要的产品?因为整个临床过程中你的工艺可能还在进步,你的分析方法可能还在进步,所以很多生产的规模也可能在放大,所以这是一个长达几年的过程,这过程中从头到尾你能不能把你最终临床上用的分子能成功地可重复生产出来,尤其在你放大过程中,设备的变化、场地的变化等等,这些东西都可能会牵涉到对产品质量的影响。
 
所以FDA在批准你商业化生产之前,要对你整个研发历程,包括分析方法都要进行非常严谨的审查。在美国FDA批准之前都要有一个药品上市批准前的现场检查(pre-approval inspection),就是所谓的PAI,这个过程就是要检测你在申请的IND产品跟你最终的产品有没有相关性?整个产品生产工艺,你的分析方法,你的场地有没有可能对产品安全性会有影响,尤其是污染物,还一些杂质的引入等等。
 
结合我个人的经历,在美国我们申请过几个产品的上市,有些产品上市还是比较顺的,但有些产品用的时间比较长,时间长的原因是在做pre-inspection的时候,他会有各种各样的观察问题。从FDA角度来说,实际上分成三类,严重的(Critical),一般的(Major),微小的(Minor),如果关键缺陷(critical observations)太多,FDA或者EMA会对你整个的生产过程有很大的怀疑,那可能你整个上市的过程会很漫长,如果你这些东西做得好,那你可能很快就会批准上市,所以pre-approval inspection会涉及到各个部门,包括研发,QC、QA、工程部等一些管理都可能会影响你整个上市的进程。不论是工艺上,还有生产上,包括环境控制、质量检测等等这些都可能会带来相当大的麻烦。
在CMC项目申报中,FDA审查时最关注哪些方面?
胡炜炜
CMC申报
2023-12-27
其实CMC这块是很复杂的,虽然抗体做了很长的时间,但是每一个细节都是要关注得到。因为FDA的BLA审核是非常严的,就是从安全性有效性,比如微生物控制,可能一方面是从CMC的角度,另一方面就是从GMP的角度来讲,任何FDA审查核查的时候是非常关注这个点的,并不是因为你工艺或者分析做得不好,他只是觉得你GMP 微生物的交叉污染做得不好,出现微生物之后,你的调查研究做得不好,你的防治做得不好,这样他也不会批你这个药的上市。
 
还有一个可能就是Validation(验证)这块,Validation做得充不充分,从网上也可以看到有因为validation做得不充分被拒绝的,可能不是很多,但是也有。
 
还有就是从最近的FDA或者是一些国外的会议上看到现在比较火的几个案例,一个就是CIU,就是clinical in use(临床应用),这个最近被关注得比较多,因为它是模拟临床给药阶段的一些实操,如果这个产品的浓度非常低,那就会涉及到浓度的问题。还有就是你在clinical的时候,你的东西弄出来之后,能够在临床应用的时候能够放多长时间,这个有的时候也会被挑战。
 
还有一个估计是较复杂的,就是bioanalysis(生物分析)这块。
刘博你们也做了类胡萝卜素这块相关的项目,合成生物学的方式对比传统的方式是解决了哪些问题?
刘波
类胡萝卜素
2023-12-13
类胡萝卜素大概有600多种,实际上真正被规模化用起来的就那么几种,像β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、玉米黄素,还有角黄素、辣椒红素这几种,整体上加起来原料市场就在100多亿的规模。其实真正被规模化用的就两类,一类是植物可以提取的,比如叶黄素,万寿菊里边含量非常高,可以提取出来。还有辣椒红素,这两个在市场上用得最多的,一个是在食品上,一个是在饲料上,像三文鱼、三黄鸡养殖的时候,用量是很大的。第二类像β-胡萝卜素,作为维生素A源,包括角黄素这类,这两类主要是化学能合成,化学合成的成本也很低,所以被广泛地用起来。还有一个特殊的就是番茄红素,现在主要是用三孢布拉霉菌发酵,生产,这个是目前微生物发酵生产用的最多的。
 
传统植物提取的这几类胡萝卜素真正规模化被发酵替代其实还是很有限,有的是做不出来,有的是成本上做不行,比如β-胡萝卜素,其实大家的发酵水平已经很高了,但是成本上跟化工合成相比还是没有优势。
 
我们就选择β-胡萝卜素往下再走,比如虾青素、叶黄素、玉米黄素、角黄素等等,这样化学合成其实不太有利。叶黄素和玉米黄素,这两个是我们现在做的水平相对来讲比较高一些。玉米黄色的着色效果非常好,它也是我们眼睛黄斑区的一个重要色素,因为眼睛没有黄斑区无法感光,看不见光线,这也是保护视力必须的一个原料,但是现在都得不到。
 
我们现在做的发酵水平已经做得非常高,成本也降低了,我觉得这种绿色可持续的生产方式只是一些附加的好处,我们做产品其实最关心的就是成本,我们在技术端通过生命科学的一些手段做了大量的改进,从根本上把成本降下来。现在叶黄素我们至少降了一半的成本。玉米黄素是叶黄素价格的好几倍,所以成本降得就更多了。
因为你们是做阿洛酮糖,目前有很多代糖,到底哪种代糖相对更健康一点?你们为什么重点开发阿洛酮糖?
刘波
阿洛酮糖
2023-12-13
我们是想做这个市场,找到了一个值得做的分子阿洛酮糖,阿洛酮糖其实发现有80年了,有些文献报道是40年的时候从小麦叶子里发现的。其实有很多稀少糖,像塔格糖,阿洛糖等等一系列的糖,但是真正有被广泛应用潜力的其实得看好几个点,我觉得第一个就是这个糖必须满足正常糖的甜感需求,尤其是它的甜感曲线,不能太甜,太甜跟我们的舌头上受体结合,就变苦了。还有一个就是对身体不要有负面的影响,阿洛酮糖使用十几年以来不光没有负面的,有些医学文献还有有益的报道,比如控血糖,就是对身体体重也可能有些有益的帮助,所以我们觉得这是一个很好的糖,它有可能成为人类吃糖历史上以来第三款被大规模使用的真正糖,我们才去做的这么一个产品。我们同样的技术也可以做塔格糖,也可以做阿洛糖,我们这个项目其实是从市场端反馈过来的,他值得做,我们就花了很大精力做研发。
 
有很多国家在用阿洛酮糖做特异食品,就是给糖尿病人吃的。
 
其实动物的本性是食甜,零糖概念或者无热量的健康糖实际上是没有的,所以我们觉得阿洛酮糖可能会成为第一款。还有一个更重要的就是它的理化特性,因为你重新开发一个应用场景是很困难的。如果阿洛酮糖要替代白砂糖或者果葡糖浆,最好你的理化特性跟它很像,你的加工性能跟它很像,所以在真正应用端的时候,开发配方,你就不用做太多的改变或者改进,就能给它用起来。那为什么赤藓糖醇只能用在饮料上,不能用在烘焙或者冰淇淋上,比如降低冰点它没有,美拉德反应它没有,所以它没法在上面使用。而阿洛同糖在理化特性上跟白砂糖是非常接近的,包括它的加工性能,因此在应用端的开发普及的时候阻力就小很多,这也是为什么我们重点做它的原因。
大家做都是耗氧的条件下的,你们甘露醇的项目是厌氧的,那耗氧变厌氧这块您能不能给大家分享一下?
刘波
甘露醇
2023-12-13
像大肠杆菌是兼性厌氧菌,耗氧、厌氧它都能活下来,只是耗氧和厌氧条件下的代谢状态模型是不太一样的,我们其实也是在不同产品上有切换,比如你正常如果有氧多的话, TAC循环(三羧酸循环)是正着转,如果厌氧的情况下,在基因上稍微做一点改变的话,TAC循环(三羧酸循环)可以倒着转。
 
倒着转的好处是转化率高,就像我们做苹果酸,如果正着转,一个葡萄糖只能得到一个,就一个六碳的,变成一个四碳的,如果倒着转,一个葡萄糖可以得到两个苹果酸,这样是经济的。在很多生物制造的领域,厌氧条件下它的得率在有些项目上会更高一点,那得率高就意味着成本降低。我们那个项目,厌氧主要是不想让微生物吃掉它变成二氧化碳,所以我们得率能做到接近100%,不怎么损失原料。