我觉得共线这块还是要基于风险评估，因为每个厂房的设计还是不一样的，最重要的就是防止交叉污染。我之前国外的经验，就是我们商业化的线是跟临床同时做的。那时候跟FDA做了很多沟通，整个质量体系上的要求也做了很多沟通。最后还是回到你有没有足够的证据，你要在内部体系建立的过程中，要积累足够的数据去证明，如果要跟监管机构提出做共线或者其他的变更，他还是比较看重于你的科学证据。我的意思是可能没法用一个刀切的方法做这种硬性的解读。

现在可以做到一克100人民币以下，其实产率的提高在早期对它影响是最大的。

 

成本降低现在还是培养基和纯化介质，因为这两个还是占了一半以上物料的费用，另外就是除病毒过滤，还有就是一次性的耗材，如袋子，反应器，最后的西林瓶。

 

如果从成本降低的角度，还是从三方面来讲，

 

第一，就是通过提高产率，产率越高，反应器的使用效率就会越高，培养基的效率也会越高。

第二，就是新技术的应用，比如如何把纯化填料的使用次数提高，比如按照我们现在批次生产，可能你把一个填料用到100个循环可能需要的时间就会非常长。但是如果我们用那模拟流动床的形式，那可能纯化介质的使用次数就会显著地提升，这样对降低成本也是有帮助。

第三，还是原材料的替代，就是通过性价比更好的培养基，纯化填料来实现。

1、美国FDA其实对于硬件的先进性并不是那么关注，主要还是关注真实性。

 

以前在国外做生产基本上每周都会有偏差，但是出了偏差其实是没有问题的，只要你这个偏差保持它的真实性。我们曾经用过过期的培养基，因为原材料运输的问题，我们只能用现库存的培养基，而且培养基已经是过期的，但是这个没有问题，你只要内部能够产生足够的数据把它证实，这个对监管的人来讲是可以接受的。

 

所以不要怕有问题或者有不足，一定要保持真实，千万不要在真实性上出问题，我觉得其他有问题都还有补救的手段，但是真实性上出问题，我觉得这是最致命的问题。

 

2、生产设施的病毒污染问题，一旦出现就是很大的事情。

 

国内可能还没有出这个问题，但是在国外很多大的生物制药厂都出过这些问题，就是生产设施的病毒污染问题，一旦出现就是很大的事情，要注重整个车间防病毒污染的的措施。因为我感觉国内普遍对无菌的要求还是比较高的，但是对病毒的防控还没有放到非常高的程度，像Genentech企业也出过这个问题。

我自己FDA的上市申报经验不太多，有些IND的一些经验，结合我的一些经验分享给大家，比如密封性测试，国内可能大家有时候会说，我拿无菌检测来证明西林瓶的密封性好不好，但是FDA的建议上他都会说，无菌测试不能够代替密封性测试，这块是我们经常会碰到的一个问题。我的理解就是从方法和质量控制的角度，我们对于方法的理解和质量控制角度的理解，有时候没有FDA更透彻，就是当他们提出这样要求的时候，无菌是代表无菌，密封性测试是密封性测试，虽然两者有一定的关联性，但是不能直接替代。

 

第二个，比如关于ADC，其实FDA在我的感受里就是他非常在乎你分子设计和你最终是否达到了他设计的目的。比如在ADC关于肽图的检测上，FDA会来问我们，你这个ADC偶联之后，是否偶联的位点就是你所确认的，并且你该偶联的偶联上了，就是他会很明确地来问我们就是我这个分子是这样设计的，那么是否我最终就得到了我要的分子，所以对分子理解的透彻性以及和方法本身的关联性，FDA的理解确实还是很透彻的。如果是常规的抗体类可能FDA就不会在肽图这个点上问得这么细致。

 

包括活性上面，我们的感受是FDA非常在乎完整的证据链，比如一个ADC的分子，它本身从结合开始到内吞到杀伤，包括细胞内的裂解等等，尽管这些东西不会全部放行，但是在质量研究里还是希望能够做到完整的证据链。

 

所以从整个分子的概念验证，到早期的活性实验，到表征研究，再到放行，在这一连串的环节里是希望能够把这整个分子至少在体外活性的完整证据链能够串起来。从作用机理到方法的不同维度，比如作用机理，就是它先有结合，再有内吞，再有杀伤，包括中间裂解。方法相当于我有ELISA实验，杀伤实验，内吞实验、包括早期的动物实验等等整个概念上都给它串联起来，这一点是我们在申报的时候，FDA给我们非常强烈的印象。

从方法本身理解，对产品本身理解，对分子设计到产品出来，一直到整个工艺放行以及表征研究当中，我们确实感受到FDA整个理解的深入程度是比我们要好很多的，确实也能够学到了很多东西。这也鞭策我们要不断地加强和完善。

医药是监管里最严的一个行业，因为我们所生产的产品事关人的生命健康，所以FDA的理念，首先是你这个药有没有效果，你这个药安全不安全？这需要长时间的临床试验来得到结果。

 

还有很重要的一方面，就是你这个产品在生产过程中能不能生产出你所要的产品？因为整个临床过程中你的工艺可能还在进步，你的分析方法可能还在进步，所以很多生产的规模也可能在放大，所以这是一个长达几年的过程，这过程中从头到尾你能不能把你最终临床上用的分子能成功地可重复生产出来，尤其在你放大过程中，设备的变化、场地的变化等等，这些东西都可能会牵涉到对产品质量的影响。

 

所以FDA在批准你商业化生产之前，要对你整个研发历程，包括分析方法都要进行非常严谨的审查。在美国FDA批准之前都要有一个药品上市批准前的现场检查(pre-approval inspection)，就是所谓的PAI，这个过程就是要检测你在申请的IND产品跟你最终的产品有没有相关性？整个产品生产工艺，你的分析方法，你的场地有没有可能对产品安全性会有影响，尤其是污染物，还一些杂质的引入等等。

 

结合我个人的经历，在美国我们申请过几个产品的上市，有些产品上市还是比较顺的，但有些产品用的时间比较长，时间长的原因是在做pre-inspection的时候，他会有各种各样的观察问题。从FDA角度来说，实际上分成三类，严重的（Critical），一般的（Major），微小的（Minor），如果关键缺陷（critical observations）太多，FDA或者EMA会对你整个的生产过程有很大的怀疑，那可能你整个上市的过程会很漫长，如果你这些东西做得好，那你可能很快就会批准上市，所以pre-approval inspection会涉及到各个部门，包括研发，QC、QA、工程部等一些管理都可能会影响你整个上市的进程。不论是工艺上，还有生产上，包括环境控制、质量检测等等这些都可能会带来相当大的麻烦。