好的，那个CTLA-4和LAG-3都是这个免疫检查点，都是在这个肿瘤的里面的 T 细胞上表达。但是从一个机制上来说，从一个 biology 上来说它是非常不一样。一般的我们细胞被激活以后，会有一个不要过分激活。这个 CTLA-4是一个比较早期就出现，然后和和 CT 86、CT80 结合，抑制这个 T 细胞的活性。LAG-3更多的是在衰竭的 T 细胞上，就是说这个在 HIV、肝炎这种衰减 HIV 就是说或者肿瘤里面，在慢性抗原的刺激下他这个这个表达的这有这个 LAG-3。所以说这个那从一个机制上的不一样，就是说这个CTLA-4 的抗体，刚才这个朱总也简单的说了一下，具体的机制不是完全清楚。

 

但是就是说大家现在有些还是比较公正的，就是说CTLA-4抗体他在淋巴结内就是说他阻断这个这个CTLA-4 的这个通路，使它不能抑制T细胞的过分激活，LAG-3的抗体更多的是在这个肿瘤里面，使这个衰竭的 T 细胞活性变得不更加衰竭，然后有更加有活性，然后杀伤这个肿瘤，所以说同一个机制上来说是完全不一样的，所以导致在这个在临床上最重要的就是说这个还是毒性的一个表现。

 

这个抗 CTLA-4的抗体其实它临床的毒性非常大，就是有50% 和 60% 的病人他有这个 3 到 4 级的这个毒性反应，所以导致了这个一半以上接受CTLA-4治疗的病人，他需要治疗住院来治疗他的这个副作用。

 

所以说导致CTLA-4的抗体在临床上应用还是有一些这个困难，医生的话因为这个副作用太大，医生远远还是担心。它的副作用也是刚才提示就是远远大于这个PD1，PD1大概10％高一点，大概10 左右这种临床副作用。LAG-3的话就是说它的这个临床副作用比这个CTLA-4副作用要小得多，就是PD1加上这个CTLA-4就是说它比较明显的副作用大概是在 18% 左右。所以说这次从机制上，从临床的这个表现上，副作用是一个有这个根本的不一样，就是说在临床上的这个效果其实是非常的这个接近，就是说这个PD1加上LAG-3，PD1加上这个 CTLA-4，它的在黑色素瘤，这个PFS都是这个11个左右，就是说临床效果非常接近，但是这个副作用要小得多。

其实我们刚到中国来的时候，我们是准备做PD1的，就是说一看有二十几家在做。从一个竞争的角度来看，这太晚了，我们这个做得最快的话也要排到这个 20 名，就是说 15 名之后。所以说我们当时觉得我们要转就是这个改变的思路，我们要做这个抗体，增强pd-1疗效的抗体。所以说这是为什么做那个要做抗体就要做一个最好的抗体。像刚才两位博士都说过，也就是说我们一般的是这样，就是说我们做单抗也好，双抗也好，我们会设立一个标准，比如说这个抗体我们要做成什么样的抗体。

 

第二个就是说把这个抗体它的在有竞争临床上这个走得最快的一个抗体，把它从专利上找出来这个表达xx进行一个比较，看有没有什么差异化。当时我们就是把一开始的抗体 relation men 从专利上找出来，表达xx和我们的抗体进行了一个比较。从一个这个内部设的一个标准来说，第一个是要高亲和力，这是基本的。第二个是一定要阻断这个MHC-class-II 的这个 bending block，这是MHC-class-II 是最主要的一个配体。当然它有四个配体，就说主端配体越多越好这是我们的标准，所以从这两方面入手。后来我们发现我们是用四进体库筛选了我们的抗体。后来我们发现我们的抗体不光能阻断MHC-class-II ，还可以阻断这个IL setting 还有Galectin3，partially 阻断这个 FTL1，不能完全阻断还是一个比较阻断能力还是一个比较不错的抗体。在和 BMS 的一个比较来看，我们可以阻断 IL setting BMS 的抗体不能阻断 L setting；另外一个纬度，我们和BMS的抗体进行一个比较，是我们可以这个有更强的内推作用，就是说能够诱导更多的这个 Lark V 抗体到细胞内。在这个四个小时，我们已看到一个 significant 一个difference 。

 

最后还有一个在药效上的比较，我们也看到我们的抗体单药这个比BMS 的Galectin 有更强的意识肿瘤生长的作用，这是我们感到从那个blocking那角度来看还是比较幸运，因为当时只是找这个MHC-class-II的这个 blocker，至于为什么比 BMS 抗体要强一些，就是说我觉得一个可能是内推这个contribute a lot 。

 

第二个是这个有更多的abroad 的这个blocking profile.，再到这个适应症，我不能说就是说我们的临床的这个具体的方案思路是什么样的，我可以这个 general 说一下，就是说这个一般的肿瘤免性检查点，它的切入点这个黑色素瘤是比较恰当的。我们看这个CTLA-4 它首先是这个成功的是在黑色素瘤，PD-1它首先成功的是在这个黑色素瘤 ，Lag- 3抗体这个 BMS 也是在黑色素瘤首先获得成功，至于Treg为什么没做这个黑色素瘤我不知道，因为我们没有开展Treg，我是很好奇，如果有人做了这个PD-1 联合Treg在黑色素瘤上会有什么样的结果？因为前三个抗体的突破点都是黑色素瘤。

 

另外一个比较 general 的这个大家比较公认的，一个成成功率相对高的，就是说你要有一个这个 bio mark 这个要有一个这个标记，就是说一般来说这个在肿瘤里面这个表达Lag- 3比较高的，获得成功的可能性比较大一些好的，再次谢谢。

这个问题就是整体上说的话，整个CTLA-4带FC的这个研发格局在世界上还是非常宽松的。其实主要的就是 BMS 的第一代产品叫abatacept,然后他做了一个在原来基础上在CTLA-4这个包外区域的地方做了两个突变的是他们的第二代产品就是L104E和这个A92，这是它的第二代产品。但它的第二个产品可能就是比第一个产品在我们各种验证里面，它亲和力各提高了几代码，针对CD 80和CD86。然后它其实目前就是主要是用在这个第二代产品，用在器官移植的这个方面，它并没有往类风关上面去做，因为它现在目前市场上也没有跟它第一代产品进行形成竞争。那么国内实际上是有康宁杰瑞是应该在做他的这个第二代的产品的仿制药的。那么他的原料药的仿制药现在在国际上也是很早期的开发阶段。就abatacept的这仿制药也在一期上面有几家公司，大概是这么一个格局。所以整体来说这个领域里面的参与者并不是很多，竞争的都很。它主要的原因是在两方面，就是一个是在药物发现阶段，它就很难，为什么呢？因为CTLA-4属于膜蛋白，它是一个胞外区，那你要对胞外区进行系统性的突变这个难度是很高的，你要去筛选的话，你不可能对你的所有胞外区进行随机突变是吧。

很多像phage display 或者ease display 的话，就是说对抗体的选择性做得比较容易一点点，毕竟抗体的CDR对亲和力的这个决定性是最大的。那么由于CDR区域比较小，可能进行突变了以后，这个成功的可能性会大一些。但是你对整个这么大的胞外区你要去做这个亲和力成熟的话，确实难度很大的。有系统性的亲和力成熟。实际上我想一下，就是说我我我忘了说了，就是它第二代产品。它之所以BMS第二代产品，是因为它通过解结构的方式来猜出来它可能有几个位也可能对它亲和力有提高的是这么来的，而不是筛出来的。

 

那么第二个难点是它有两个靶点，第一个靶点是CD 8，第二个靶点是CD86。那么国际上的话有很多的 PCT 专利是针对一个靶点，它亲和力提高挺多的。但是另外一个靶点亲和力提高的没变化或甚至有减少的情况。所以要把两个版点同时进行协同的进行亲和力成熟的话，这个难度就又更大了。这个是非常难的一个项目。所以说在药物发现这个阶段的话，那么就基本上把很多的公司就排除在外了。然后我们的平台是比较特殊，是我们的平台不管是你亲和力成熟，抗体也好，蛋白也好，膜蛋白也好，可溶性蛋白也好都没问题。那么在这个情况下，我们就针对了这个这个用 CD 80 和 86 进行交替的进行筛选。那么选出来的话他会对两个对 CT 80 和 86 都会同时协同提高的这么一个东西。所以在这时又提到了我们平台的这个好处。这个是这个平台的一个优势。

 

应该说那么除了这个药物发现阶段以外的话，它的 cmc 工艺也特别大。所以说第一它就是表达量特别低其实这个即使接了 FC 以后，它在CLQ里面表达量还是比较低的。第二个的话，它在上游工艺，在细胞发酵的过程中，它就会形成很大组分的一个聚集，但是这个聚集体的含量大概会在 25% 到 30 左右，这个量还是很大的。更要命的是它这个分子本身这个转变点是比较低的。那么它在纯化过程中，它就会形成额外的聚集。比方说你第一步用 protein A 给它拉下来以后，它就会形成更多的聚集体。还有一个就是说在除病毒的过程中，DPH值赋育的时候，它也会形成额外的聚集。所以聚集体的问题，聚集体的问题是它一个很重要的问题，非常重要的，在整个贯穿的整个纯化的这个工艺的工艺的本质。

 

所以说这个产品的话在国际上的话，竞争格局竞争者不是很多的，主要原因还是就是说药物发现是难上加难。 cmc 的话也是门槛和挑战性非常大，所以造成了这个国际上的金融环境还比较宽松。大概是这么情况。

我们先说说那个IL-6信号通路吧，就是IL-6信号通路的话，它主要是三种Signaling的方式，一种就是IL-6与其受体IL-6R结合，再与膜蛋白GP130结合，这是经典信号传导。

 

发挥重要作用的是Trans-Signaling反式信号传导，MAPK的IL-6R会被两个蛋白酶ADAM10、ADAM17切下来，变成一个sIL-6R，这是一个特殊的信号通路激活剂，会结合GP130，来相互作用。这个sIL-6R的功能是非常特殊的，模型式的可溶性受体是信号通路的抑制剂，但是恰恰在IL-6中是信号通路的激活剂。那么由于GP130的话在所有的细胞里都是表达的，那么sIL-6R再加上IL-6R，就会产生强烈的相互作用，就造成了全身性的免疫过度激活。这个是业内比较认可的一种说法。

 

第三种形式叫反式呈递，它实际上是有两种不同的细胞而靠近以后一个展示IL-6R，一个展示GP130这样的相互作用，来达到一个 transduce的能力。 所以真正的在IL-6上导致疾病的主要的通路可能是反式呈递，这个是它的一个经典通路。

 

那么他的下游里面呢，实际上我刚才说了JAK-Start，但实际上它的IL-6 Signaling在很多疾病里是过不了表达的 ，包括自身免疫疾病和肿瘤在内。那么下游控制着什么Signaling，大概分几个方面。 就是第一个方面就是说啊这是控制着 cannies的表达 比如说 phv cannies 啊 这个 me  cannies就包括啊 甚至包括JAK这样的一个 还有包括2 k这些都是那么很多这个这样的药物是一个小分子药物的一个重要靶点（这段基本听不懂）

 

第二，IL-6 控制到下面的四个位置，是对于肿瘤生长的因子，控制到他的控制肿瘤生长因子的表达。经典的比方TGF-α、TGF-β...现在也是比较热门的。那么肿瘤来说，这个是促进肿瘤这个生长的，所以说很多肿瘤细胞实际上是表达比较高 level 的IL-6 和甚至IL-6 受体。第三方面实际上是控制一大堆细胞因子，就是细胞因子包括 crp，还有一些其他的细胞因子。这些因子的表达其实在滋生点疾病和肿瘤上面都起到很重要的作用，对于细胞的迁移、增值都是有很重要的作用的。还有一类就是控制着这个转录因子的表达，这个也是 那么以 csv 作为这个靶点的小分子药物也是非常多的；还有一类就是说共性的东西是什么，他控制了很多一大类的mnp的表达。这些的话对于这个类风关来说，比方说它是在于软骨的降解，对于肿瘤来说，是可能是肌肉细胞的流失，都是比较起到关键的作用。还有一点就是说他可能跟这个免疫相关的是什么呢，在IL-6 Signaling 导致了PDL-1的表达，实际上是通过他的稳定性来达到这个目的。有一个jcr的文章非常清晰的说明了这个问题，就是说有高表达的IL-6 Signaling才能导致PDL-1 的causalation和stability。所以呢你要阻断这个信号通路的话，那可能对肿瘤治疗这一系列会有作用的。

 

这个通路实际上是对于肿瘤和生理疾病都会是有效果的，那么目前类风关在国际上用什么药物来治呢，就是说目前总体来说，类风关治疗效果是还是比较差，治疗效果最好的是突出单抗以IL-6 受体为xxx，它的这个 acr 70大概会在不到1/3接近1/3。那么 ac 270是什么概念呢，你就可以简单理解成这个类风关的病人的症状改善70%，比如我好了70% 这个频率大概是不到1/3，这就是最好的药。那你说这么厉害的tnf-α的抑制剂效率是不到20%的， 所以这样的话，就是大部分的病人都是没有得到非常好的一个救治的。所以目前上，虽然说tnf-α卖的，但他是有很多的历史原因和一些适应症的这个拓展，比方说上市早，商保在欧美国家cover的好，适应症报的种类多，所以说他是卖的是非常好。但这个实际上在类风关上面的话，其实它的效果是没有突出单抗的效果。还有第三位xxxxx....这是比较早期报批的一些药物啊。那么接下来，就是像CTF-4 , future protein ,这是 bms 开发的，当然 bms 也有一批那是治疗肿瘤的啊，那是激活体细胞活性的，这个他是抑制细胞活性的。那个CTF-4有第一代产品也有第二代产，第二代产品是在第一代产品基础上突变了两个氨基酸。那么还有一类就是其实 cd 20单抗， 这个 tax 其实也是批准的这个来公关的适应症。对于目前来说总体来说，他这个痛点，就是说治疗效果很差，药物非常多，选择性也非常多，但是治疗效果很差。

所以说终止来说，还是要在单靶的时候，想办法跟 AOA特别相关联的东西，我们一定要做出一个生物活性非常高，疗效非常好的一个药物；第二点的话要根据他的这个，对于同样是类风关的这种病人，我们要可能要利用其他的，比方说基因组学、蛋白组学的方法对他进行精细的分析， 对他的发病机制要进一步的研究。实际上的话 我们自己公司内部也做过相对比较多的研究，就是实际上是真正你要去看这个类风关病人关节液里面的，你要去看xxxx....所以IL-6在类风关里面表达还是很清晰的，但这不表明说除了IL-6 expansion以外，没有别的机制，那可能需要还有一些别的。我们在这里面也看到IL-1的表达也是比较高的，还有一些其他的这个细胞因子啊。所以说当他的level，他的表达量的倍数远远跟IL-6  是没法比的。 所以这方面的话，我们还是认为就是说，至少在IL-1是一个非常达美的这个这个 这个导致疾病的机制，那他可能还有些病人，可能除了这个以外，还有treg over activation ， 还有可能是treg的活性不够啊 还有一些可能IL-1比IL-6 over activation， 这都是有可能的。那么你说那个IL-17，有没有在这里面有没有作用，比方说 IL-12、IL-23在这里头有没有作用，这些要进一步去研究去分析。但是我觉得就是说目前来说，在这个阶段，在全世界上，我觉得先解决答应我的这单要的优效问题，然后再解决coplianlation 问题。

我们这套设计的时候确实要验证我们这个概念，我们首先其实我们当时一开始就布局了三个靶点，第一个靶点就是CD19 第二个靶点就是EGRF3 第三个靶点就是ROR1，就是在 15 年的时候，我们就同时布局了这三个靶点。之所以布局CD19 ，我们是想去和当时已经AMGE-β已经上市，它是个CD19，CD13，我们拿它来做对比了。我们的现有我们自己的数据是在PTS和 FPS 上面，不管是在这个体外水平还是在体内水平都是明显的优于它。当然我们这个分子现在也已经进到临床爬坡，到了最新的这个计量组了。在淋巴瘤上面，最新一个计算组的这个三个患者里面已经有一个CR出现了，用药一个月以后就 CR 然后因为我们是一个月一次肿瘤疗效评估，然后第二个月还是 PR 所以现在是一个conform的 PR，有一个患者已经开始出现了，我们研究者也非常兴奋，那么我们很快会继续的往上爬。

 

这是在血液系统肿瘤我们主要是想去看看 M景的CD3、CD19它所遇到的一些问题能不能够用我们的概念更好地去解决它。那么第二个靶点EGRF3 ，就是我们想从更加具有挑战的这样一个肿瘤上面去验证我们的概念，因为我们这个概念里面是能够源源不断的这个舒免我们的mayou T细胞，然后保持我们T细胞的活性和迁移，然后能够很好的源源不断的进入肿瘤环境去攻击肿瘤。那么这里面就有个很重要的概念就是我们知道Car-T在实体瘤里面是之所以效果不好，一个很重要的就是它在当在外没有靶点的时候，Car-T细胞怎么保持活性和迁移，怎么样能够浸润到肿瘤微环境，以及在肿瘤微环境能够持续保持它的活性。这几个问题Car-T是在实体瘤上面遇到的问题，而这恰恰是我们设计JC这样的一个分子这样一个抗体希望去解决的问题。所以我们就选脑胶质瘤，因为主要在脑胶质瘤里面表达，而老胶子流我们不但要进入实体瘤，我们还要穿过血脑屏障进入实体瘤。所以这是现在我们设了一个更高的门槛，能更具挑战性的一个肿瘤来做。

 

那么我们在最新的这个爬坡剂量我们已经看到明确的这个肿瘤缩小。因为按照这个MRI来这个我们现在肿瘤缩小的这个还算是缩小SD还不能算PR，但是了这一个因为是末线，就是这个这个数据按照我们现在的研究者的说法是，目前在末线的肿瘤药物能够做到在脑胶质瘤里面能够看到缩小SD的非常罕见。我们整个DCR，我们仅就在爬坡阶段，我们的DCR就是就整个入组的十几个患者里面只有一个患者PD了。当然我们还在继续爬坡，我们相信爬到更高的时候它会有更好的效果会出来。那么从我们在小鼠的脑源位肿瘤的这个数据里面，我们是清晰的看到了我们的外周 T 细胞被激活，穿过血脑屏障，进入这个脑子里面的肿瘤微环境。

 

所以基本上我们的概念通过动物的体内研究以及我们现在在临床上的数据，基本上得到了验证。当然这个验证还要我们希望看到后面更好的临床数据，能够得到更彻底的这个概念验证。也是基于我们现在的初步的概念验证，我们比较有信心。所以我们后面排出对的我们叫升级版的这个这种基因分子。那么就我我刚才一开始就讲到我们是多次性抗体，我们认为最少要四个靶点。所以我们这最最终做的第一个版本version 1就是一个适配性。但是实际上基于我们现在的这个获得的这样一些数据，我们后面强化我们的分子和靶向性以及强化解决肿瘤意志肿有的抑制性的这样一些问题更好去解决。所以我们已经后面的5特性的抗体已经这个 candidate 已经 meeting candidate 一系列的五个靶点的已经准备好，已经在 devsealline 上面有三个已经完成了 stapseeline ，马上要从美国西普回这个我们成都，我们会在成都做小试，中试做PD，process development 然后我们应该明年就会推进，有可能明年底就会进入，这是我们的现在的这个。