抗体药物的成本由5个方面组成：

①、固定资产投资，如厂房、生产线

②、消耗品：培养基、纯化介质，纯化介质里尤其以蛋白A为主

③、袋子、滤器

④、人工

⑤、燃气动力费

使用国内的生物反应器可以把投资成本降下来

A.    CD33这个项目退市主要有两方面的原因。①、无论是分子的稳定性，还是对肿瘤的杀伤效果，CD33都没有办法挑战一线治疗方案;②、毒性较大，毒性和疗效之间没有形成较好的平衡。

B.    第一三共之所以能取得成功，是因为他们摒弃了高毒性毒素的路线，选择了一个更温和的毒素，然后充分利用了半胱氨酸的位点，达到大致的稳定。除此之外，他们还选择了可裂解的linker，该linker可能会在不同PH值或酶的作用下进行切割，由此带来一个作用：旁观者效应在肿瘤微环境下释放。（所谓的旁观者效应其实就是药物也能将肿瘤细胞周围的细胞，包括异质性肿瘤细胞和转移瘤细胞杀死，这些附近的癌细胞可以是Ag+或Ag-的）

我想首先双抗它其实是一大类各种抗体的一个集合，它可能会有各种各样不同的结构对吧？有所谓有对称结构，有不对称结构，有IDG like 有fragment 所以其实它的各种的这个要点，其实差别还是很大的。那么我们抛开前面，我不讲这个。然后那我想我们从临床这个方面，我觉得讲几个点。第一，我想举几个例子，一个就是我想的是，我们的 cmc 开发跟它的分子设计是息息相关的，分子设计得好，其实这个成功就有了一个最基础的保证。比如说像我们有个很有名的这个双抗叫罗氏的这个艾美赛珠，它是一个knob into hole，common light chain的结构。我们分析它，发现它的有重链的knob和 hole两条不一样对称的不对称的重链，同时它们共有一个完整的轻链，所以它是三条链。那这时候理论上来它可能会有 knob knob hole，当然knob knob 的错配很少，就是有hole hole错配，或者说是正确的组装这样子的结构。

 

那么我们当去看的时候，它的设计巧在什么地方，它的等电点差别非常大。就是我们可以说它 AABB 和 AB 它的这个转接点差别非常大。所以我们只要在表达出来了以后，我们去检测它的这个CI EF 或者说CEX，我们就可以很好地去分辨它的这个不同的错配器。同样到了下游工艺纯化的时候，我们也可以很容易地利用这个等电点的差异对它进行分离。

 

那么另外一个我们还想讲个例子，就是像比如说前面景荣师兄讲到的m7824，它是PD-1，TGF-β，曾经应该讲究这种非常热的一个这个双抗分子。那其实很多的公司都去针对这个 7824做了类似的这个分子。其实我们当时就会发现不同的公司它在针对m7824，它那个TGF-β容易断裂的时候，策略是不一样的。比如说恒瑞，你可大家可以查，它有很多的专利。他通过改造 7824 的TGF-β的那段结构，去尽可能减少或者避免他的这个断链小分子的这个部分的形成。

 

那当时但是很多时候对于我们CDMO 而言，我拿到的序列我没法改。所以这时候客户提出来说，我们希望把这个断链降低的时候，我只有一条路就是想办法去做工艺。那么工艺说我们最简单方法，我们把它去掉，去掉的话就会影响收率。那时候我们就去研究说这个东西它断链的原因是什么？后来我发现这个断链它可能是跟有一些细胞内源表达的没有关。也就是说它其实是在表达过程中，有相当大部分是应该怎么表达过程中的这个被消化切割造成的。所以后来我们提高了细胞培养的活率。就当我们那个项目的差的最终是在 250 的时候，它的收获的活率大概在 98% 到99，十四天。在这个情况下，整个TGF-β部分，它的这个断链的百分比大幅度的下降。原来可能活跃到 80% 的时候，它在收获的时候，它的这个TGF-β的断链比例可能有百分之十几。那在活力很高，收获的时候，他在这个断链比例就大幅下降到了可能大概只有 4% 到 5% 的一个水平。

 

所以通过这样的话，其实我们通过上游工业的一个优化和改善，那大大地提高了就是它的一个蛋白的质量。从而我们避免了说通过下游纯化的方式去除杂质，避免了它的这个收率的一个大幅的降低。所以说我觉得在不同的这个双抗分子的我们在开发的这个cmc工艺，开发的过程中，首先我们非常希望我们的客户给我们一个比较好的开发的一个分子。其次就是我觉得针对我们不同的双抗的结构，我们制定合适的上游下游的这个策略，然后去尽可能在保障它的收率的情况下去控制它的这个杂质。

 

那还有一点就是我觉得对于所有的双抗而言，我觉得相对于单抗它可能挑战比较大的一点，就是它的这个制剂。那么很多时候它相对而言。双抗尤其是一些非 IG 结构的双抗，它的这个稳定性可能是会欠缺一点的。那这时候对于我们这个xx这个工作其实会提出一些挑战，可能需要做更多的一些工作，去找到一个合适的这个自己处方大概是这样一个情况。

我想确实我们公司应该从最早开始，我们是从做细胞株，我做稳定细胞株开始。那业务就当时跟我们方磊合作，然后后来慢慢，我们到现在有完整的一个CDMO的这个业务，所以细胞株一直以来是我们特别核心和重要板块。然后刚才也讲我们的市场战略比较高。确实的就是我们今年上半年我看了一下，我们差不多做了 30 个细胞株的项目，然后可能有一小半是双抗。那我觉得我们的核心的这个竞争力其实是在于对于我们懂得从细胞株构建，其实它的这个 know how 的相关的一些细节点，很多人把细胞株构建去整同于细胞培养，其实cell development 跟cell construction 它完全不是一回事。因为我们要去获得一个我们说的高表达的稳定表达的细胞株。那么其中包括，比如说我们指令对吧，你选择怎么样的指令，一个结构到怎么样的方式去筛选，并且怎么样运用各种各样筛选的手段去高效地获得这样一个高表达细胞株。这里面我写个通俗的比例，我觉得可能他的这个就像搭积木一样，这个我们可能知道的积木每一块这个积木它是怎么？它的作用是什么？哪些积木是可以调整的，而保持它的结构不塌，然后哪些地方是可以往下去继续去增加的。

 

所以其实刚开始讲到了，就是表达量只是一方面，我们通过高通量筛选怎么样去获得表达量以及质量间距的这样子的一个细胞组，我觉得这个是特别重要的一个点。尤其是我觉得刚才这种景荣师兄，虽然我喊他师兄其实按辈分应该是喊师叔了，但是景荣很这个其实心态特别年轻，所以我们还是称兄道弟叫师兄。就讲到这个双抗的问题，其实很多时候我们的这个双抗，我们讲它经常面临各种各样的复杂的挑战，CMC挑战里面，比如说它有这个聚集，比如说它可能有像knob-into-hole结构的，它可能不对称结构，它有错配。那如果说我在细胞株阶段，它出来的就是好的，它出来的这些正确阻断率就非常高。那这样的话是对于上游和下游挑战，这样就会大大减轻。那如果说我是这个是细胞株出来，它的knob-into-hole自己组装率就有90%，那可以想象它的收据会很高了，它可能最后的工艺的流程就跟我们单抗没有什么太大区别。但是如果说我是包租，没有好好筛出来，那么又有聚集又有断裂，回头还有这个别的一些问题。那你这个对上下游压力就很大了。所以一个好的细胞株，我觉得它最主要的是可以大大缩短我们整个 cmc 开发的时间表，同时也是可以大大地去简单化我们上下游的这个压力。我觉得这个是我们细胞株的一个，可以说是核心的重要点。

非常好的那个，这个我也想跟大家分享一下。就是其实现在很多人都在用CDMO，包括浩强，可能也有很多客户，你像用得比较好的，像这个方磊总对吧，就是从天津再到乐普都在用这个，就是说这个首先这个要中国政策上的变化。这个是最主要的MAH制度，让了很多新公司，就是刚才波总讲的像基石，像晋方这些公司就能够就是可以做样了，就是几个人十几个人就开始做，就是那么当然了，这个皓阳就是浩强这边也实际上是这个政策的获益者，要不然这个CDMO也不会像这样子如雨后春笋的这样子成长起来。

 

那么如何跟这有效合作？当然首先就是刚才不是波总讲的，就是我一出钱到项目晒晒太阳游泳，这个不行的，因为什么呢？不是CMO不优秀，其实CDMO这些他们就像刚才浩强讲的，他们的细胞中就能够做出来。就是比如说拉冰的话，它有四个异构体，但他们做出来就可以没有那么多的异构体，然后达到 90% 以上的，出来的都是一样的一个单个的分支。那这样的话就是把很多这种异构体产生的这种问题就全部在扼杀在摇篮里，所以它就是赢在起跑线上对吧？但是这个从CDMO本身的角度来讲，一个是他客户也比较多。另外的话，他们的员工的流动性，特别是你像药明生物的话，他们就流动性相当大。

 

所以说还有一个就是确实CDMO现在也非常注重合法合规，所以他要保护客户利益，所以说他们之间是不能交流的，就很少交流。所以这个 PM，他们指定的 PM 的这个差异化也是决定了对你这个项目之间的理解的程度。那么怎么样解决这个问题，就是对于这个MH holder的本身需要，在这个技术上可以完全依托于这个CDMO，但是在合法合规和这个策略上，比如说哪些东西我要先做哪些东西，因为对药的理解需要有一个人掌握一个，就是或者了解这个药物研发的全过程。

 

为什么呢？就是说做药的人肯定是会尽量的把前面的事情做好，然后后面就一马平川，越是到后面上市前，冲刺率越大，就像我们跑步一样对吧，前面可能跑长跑，前面跑得慢一点，但是战略上，到了冲刺你一定要冲的，所以说这个速度可能会要更快。因为做药来讲，就是快跟新两个字，你要不新没有竞争力，你要不快的话，新的变旧的，然后就是也同样失去了竞争力。所以说我觉得最大的观念就是从这个MH holder来讲，不是一个甩手掌柜，而且更多的应该跟CDMO形成一个完全的合作的，就像我们两个共同来做这个药。这样子的话，就刚才浩强也讲过一句话，就是说很慢就hold 不成功，CDMO它也不能成功。这个同样的，如果说你把CDMO没有管理好，或者没有跟他们共同的一起来把这个做好的话，这个MH holder它也不能成功。药做得慢，很多东西都要一个个慢慢在里面做，。我就先讲这么多行。