这个问题就是整体上说的话，整个CTLA-4带FC的这个研发格局在世界上还是非常宽松的。其实主要的就是 BMS 的第一代产品叫abatacept,然后他做了一个在原来基础上在CTLA-4这个包外区域的地方做了两个突变的是他们的第二代产品就是L104E和这个A92，这是它的第二代产品。但它的第二个产品可能就是比第一个产品在我们各种验证里面，它亲和力各提高了几代码，针对CD 80和CD86。然后它其实目前就是主要是用在这个第二代产品，用在器官移植的这个方面，它并没有往类风关上面去做，因为它现在目前市场上也没有跟它第一代产品进行形成竞争。那么国内实际上是有康宁杰瑞是应该在做他的这个第二代的产品的仿制药的。那么他的原料药的仿制药现在在国际上也是很早期的开发阶段。就abatacept的这仿制药也在一期上面有几家公司，大概是这么一个格局。所以整体来说这个领域里面的参与者并不是很多，竞争的都很。它主要的原因是在两方面，就是一个是在药物发现阶段，它就很难，为什么呢？因为CTLA-4属于膜蛋白，它是一个胞外区，那你要对胞外区进行系统性的突变这个难度是很高的，你要去筛选的话，你不可能对你的所有胞外区进行随机突变是吧。

很多像phage display 或者ease display 的话，就是说对抗体的选择性做得比较容易一点点，毕竟抗体的CDR对亲和力的这个决定性是最大的。那么由于CDR区域比较小，可能进行突变了以后，这个成功的可能性会大一些。但是你对整个这么大的胞外区你要去做这个亲和力成熟的话，确实难度很大的。有系统性的亲和力成熟。实际上我想一下，就是说我我我忘了说了，就是它第二代产品。它之所以BMS第二代产品，是因为它通过解结构的方式来猜出来它可能有几个位也可能对它亲和力有提高的是这么来的，而不是筛出来的。

 

那么第二个难点是它有两个靶点，第一个靶点是CD 8，第二个靶点是CD86。那么国际上的话有很多的 PCT 专利是针对一个靶点，它亲和力提高挺多的。但是另外一个靶点亲和力提高的没变化或甚至有减少的情况。所以要把两个版点同时进行协同的进行亲和力成熟的话，这个难度就又更大了。这个是非常难的一个项目。所以说在药物发现这个阶段的话，那么就基本上把很多的公司就排除在外了。然后我们的平台是比较特殊，是我们的平台不管是你亲和力成熟，抗体也好，蛋白也好，膜蛋白也好，可溶性蛋白也好都没问题。那么在这个情况下，我们就针对了这个这个用 CD 80 和 86 进行交替的进行筛选。那么选出来的话他会对两个对 CT 80 和 86 都会同时协同提高的这么一个东西。所以在这时又提到了我们平台的这个好处。这个是这个平台的一个优势。

 

应该说那么除了这个药物发现阶段以外的话，它的 cmc 工艺也特别大。所以说第一它就是表达量特别低其实这个即使接了 FC 以后，它在CLQ里面表达量还是比较低的。第二个的话，它在上游工艺，在细胞发酵的过程中，它就会形成很大组分的一个聚集，但是这个聚集体的含量大概会在 25% 到 30 左右，这个量还是很大的。更要命的是它这个分子本身这个转变点是比较低的。那么它在纯化过程中，它就会形成额外的聚集。比方说你第一步用 protein A 给它拉下来以后，它就会形成更多的聚集体。还有一个就是说在除病毒的过程中，DPH值赋育的时候，它也会形成额外的聚集。所以聚集体的问题，聚集体的问题是它一个很重要的问题，非常重要的，在整个贯穿的整个纯化的这个工艺的工艺的本质。

 

所以说这个产品的话在国际上的话，竞争格局竞争者不是很多的，主要原因还是就是说药物发现是难上加难。 cmc 的话也是门槛和挑战性非常大，所以造成了这个国际上的金融环境还比较宽松。大概是这么情况。