我们先说说那个IL-6信号通路吧，就是IL-6信号通路的话，它主要是三种Signaling的方式，一种就是IL-6与其受体IL-6R结合，再与膜蛋白GP130结合，这是经典信号传导。

 

发挥重要作用的是Trans-Signaling反式信号传导，MAPK的IL-6R会被两个蛋白酶ADAM10、ADAM17切下来，变成一个sIL-6R，这是一个特殊的信号通路激活剂，会结合GP130，来相互作用。这个sIL-6R的功能是非常特殊的，模型式的可溶性受体是信号通路的抑制剂，但是恰恰在IL-6中是信号通路的激活剂。那么由于GP130的话在所有的细胞里都是表达的，那么sIL-6R再加上IL-6R，就会产生强烈的相互作用，就造成了全身性的免疫过度激活。这个是业内比较认可的一种说法。

 

第三种形式叫反式呈递，它实际上是有两种不同的细胞而靠近以后一个展示IL-6R，一个展示GP130这样的相互作用，来达到一个 transduce的能力。 所以真正的在IL-6上导致疾病的主要的通路可能是反式呈递，这个是它的一个经典通路。

 

那么他的下游里面呢，实际上我刚才说了JAK-Start，但实际上它的IL-6 Signaling在很多疾病里是过不了表达的 ，包括自身免疫疾病和肿瘤在内。那么下游控制着什么Signaling，大概分几个方面。 就是第一个方面就是说啊这是控制着 cannies的表达 比如说 phv cannies 啊 这个 me  cannies就包括啊 甚至包括JAK这样的一个 还有包括2 k这些都是那么很多这个这样的药物是一个小分子药物的一个重要靶点（这段基本听不懂）

 

第二，IL-6 控制到下面的四个位置，是对于肿瘤生长的因子，控制到他的控制肿瘤生长因子的表达。经典的比方TGF-α、TGF-β...现在也是比较热门的。那么肿瘤来说，这个是促进肿瘤这个生长的，所以说很多肿瘤细胞实际上是表达比较高 level 的IL-6 和甚至IL-6 受体。第三方面实际上是控制一大堆细胞因子，就是细胞因子包括 crp，还有一些其他的细胞因子。这些因子的表达其实在滋生点疾病和肿瘤上面都起到很重要的作用，对于细胞的迁移、增值都是有很重要的作用的。还有一类就是控制着这个转录因子的表达，这个也是 那么以 csv 作为这个靶点的小分子药物也是非常多的；还有一类就是说共性的东西是什么，他控制了很多一大类的mnp的表达。这些的话对于这个类风关来说，比方说它是在于软骨的降解，对于肿瘤来说，是可能是肌肉细胞的流失，都是比较起到关键的作用。还有一点就是说他可能跟这个免疫相关的是什么呢，在IL-6 Signaling 导致了PDL-1的表达，实际上是通过他的稳定性来达到这个目的。有一个jcr的文章非常清晰的说明了这个问题，就是说有高表达的IL-6 Signaling才能导致PDL-1 的causalation和stability。所以呢你要阻断这个信号通路的话，那可能对肿瘤治疗这一系列会有作用的。

 

这个通路实际上是对于肿瘤和生理疾病都会是有效果的，那么目前类风关在国际上用什么药物来治呢，就是说目前总体来说，类风关治疗效果是还是比较差，治疗效果最好的是突出单抗以IL-6 受体为xxx，它的这个 acr 70大概会在不到1/3接近1/3。那么 ac 270是什么概念呢，你就可以简单理解成这个类风关的病人的症状改善70%，比如我好了70% 这个频率大概是不到1/3，这就是最好的药。那你说这么厉害的tnf-α的抑制剂效率是不到20%的， 所以这样的话，就是大部分的病人都是没有得到非常好的一个救治的。所以目前上，虽然说tnf-α卖的，但他是有很多的历史原因和一些适应症的这个拓展，比方说上市早，商保在欧美国家cover的好，适应症报的种类多，所以说他是卖的是非常好。但这个实际上在类风关上面的话，其实它的效果是没有突出单抗的效果。还有第三位xxxxx....这是比较早期报批的一些药物啊。那么接下来，就是像CTF-4 , future protein ,这是 bms 开发的，当然 bms 也有一批那是治疗肿瘤的啊，那是激活体细胞活性的，这个他是抑制细胞活性的。那个CTF-4有第一代产品也有第二代产，第二代产品是在第一代产品基础上突变了两个氨基酸。那么还有一类就是其实 cd 20单抗， 这个 tax 其实也是批准的这个来公关的适应症。对于目前来说总体来说，他这个痛点，就是说治疗效果很差，药物非常多，选择性也非常多，但是治疗效果很差。

所以说终止来说，还是要在单靶的时候，想办法跟 AOA特别相关联的东西，我们一定要做出一个生物活性非常高，疗效非常好的一个药物；第二点的话要根据他的这个，对于同样是类风关的这种病人，我们要可能要利用其他的，比方说基因组学、蛋白组学的方法对他进行精细的分析， 对他的发病机制要进一步的研究。实际上的话 我们自己公司内部也做过相对比较多的研究，就是实际上是真正你要去看这个类风关病人关节液里面的，你要去看xxxx....所以IL-6在类风关里面表达还是很清晰的，但这不表明说除了IL-6 expansion以外，没有别的机制，那可能需要还有一些别的。我们在这里面也看到IL-1的表达也是比较高的，还有一些其他的这个细胞因子啊。所以说当他的level，他的表达量的倍数远远跟IL-6  是没法比的。 所以这方面的话，我们还是认为就是说，至少在IL-1是一个非常达美的这个这个 这个导致疾病的机制，那他可能还有些病人，可能除了这个以外，还有treg over activation ， 还有可能是treg的活性不够啊 还有一些可能IL-1比IL-6 over activation， 这都是有可能的。那么你说那个IL-17，有没有在这里面有没有作用，比方说 IL-12、IL-23在这里头有没有作用，这些要进一步去研究去分析。但是我觉得就是说目前来说，在这个阶段，在全世界上，我觉得先解决答应我的这单要的优效问题，然后再解决coplianlation 问题。