从小分子的药物设计上,从你们 CRO 的一个角度来说的话,有哪些注意点需要给大家去说明的,因为大家也要抢一个靶点出来了。张博士都说这个还没得到验证,临床都没怎么看,那我就得想办法去跟了,因为尽量跟人家身位别差个三五年的,差个一两年可以整一整,你是怎么去看的?

外壳设计小分子医药靶点
王波 2022-12-13
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陈春麟
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那我从我们服务的角度来说,我们也参与整个新药的研发。反正就这么多靶点,不到大概 600 左右的靶点大家在做。那么怎么做差异化,那么这个是很重要。我平常做了一些报告,我说一个药物它的特性大概有 20 个左右的参数来决定对吧。那么不管是在分子水平,IC50 到细胞水平的IC50 到这个体外的 ADB 对吧,到体内的 dnpk 到药效安瓶,然后延伸出来的一些参数我认为任何一个参数的改进都是可以作为一个很重要的体现,差异化也好。但在 follow 连上说的 ddp 4抑制剂 ,我们帮助这个 sense 太多,带来看它已经进入三期,也就ddp4抑制剂那你这个这么多年应该没得做,但是他找出一个药物,他在体内的一个伴随非常强,但是在我们的动物实验研究室来做。很惨,后来证明在人上面很惨。这就是差异化对不对?那你不要每个每天都去吃,可能一个几天吃一次,还可以,更多的是吃一次。那么这个这个所以你说你自己能够寻找靶点,我们现在中国的技术研究这么薄弱对吧,现在还没有提升,能够自己找出靶点所以我们只能是 follow 那我们可能差异化就可以了。但是从设计角度来说的话,我们最近帮助了一些客户,比如几个靶点我们做的挺好,包括最近我们也做了alk抑制剂,是从第四代药物的这个这个alk抑制剂来进行改造。那么大家不外乎这么做,美国也是这么做,也不是说自己都有自己的靶点。但是这个设计的时候,从我们角度来讲要考虑几个。那么我记得最清楚,我们05年我们在上海获得了上海市的一个平台,叫蛋白质经济学,这个就是我们卢博士的专业,我们建立这样的一个平台作为结构生物学的业务设计方面,那个时候中国的上海的同步辐射,汪环的同步辐射还没有建立起来,我又收住自己又到芝加哥的阿广实验室对吧。包括那个都过去收数据,包括到这个韩国去收数据。但是现在我们上海同步辐射就没好,09年才建立的。这个是上海的一个名片。那么从实际来说不会基于结构的这个设计,当然了还是配合自己的经验,现在如果是实现有经验人自己设计。当然这个结构深入学这是一个基础。当然现在AI ,那么我觉得有几点要考虑。

第一,这可操作性什么意思呢?我以前在 mini 说的一个 special tech ,但是也是用 structure biology ,那个时候设计btk抑制剂,那个我们文章也发表,但是设计出来的药物挺难合成。那没办法,所以后来化学家就放弃了,我就自己设计,但是设计完以后我们进这个构效关系的研究,后来要结构生物学来模拟这个就挺好的,所以这个可操作性也是很重要。我们最近也碰到我们客户委托我们做用 AI 来设计,我觉得合成起来也挺难的,他就不考虑这个合成的难易这个第一件事情。第二件就是多样性对吧。那一般来说我们比如说跟定用式的合作。那好我们定用式是从 FG 的话,比如说从诺华的母核上面去改造。那美的系这边,通过飞瑞的改造,这个是一个多机构,多样性有两层意思,一个说在不同的画风层面进行改造,你不要到时候做了实力又回过来。那么另外一个就是同样一个母核层面不同的部位去改造。所以这个是多样性角度来说要去考虑,如果是在一个点位上面进行改造,玩专利被覆盖的几率会比较大,所以多样性这是第二个要考虑的。

当然了你做好以后成药性要系统研究,那么等会可能我们要讨论包括转引体,因为专利是很重要,因为你一个药花好没有专利,那这很头疼的。所以我们一般来说我们设计好了以后,然后也再简单去寻找一些专利不要到这做这个半天,那么被专利被覆盖,我们就碰到这个问题对吧,我们碰到一个我们前段时间我们做了专利,卖我们中国的头脑,一看大家仔细一,所以就很头疼。当然有些东西不知道,因为已经人家也在做,大家都在做,那么大家想法是一致,所以我觉得重点就这几个方面,一个是可操作性、多样性专利性这样的角度。当然成药性是一个很重要的一个我认为二十几个参数,只有一个还有两个变化就好了,大家知道海创药业对吧,这个氘代我昨天在波士顿参加 CEO 会议,上面碰到氘代的鼻祖来的同事谈他在氢变成氘以后关键是什么地方药物代谢大部分是药物代谢行为变化,比如那个点位如果经常被代谢了,我变成氘代以后,它的代谢就慢。而最终说要带动力学参数变化就是在体内的滞留时间长了那么这样就是一个好药。所以这个也就是所谓的差异化,就是这么多把点根据自己大胆去做,我也经常说就是 bdk 我 96 年 97 年就发表文章写记忆结构生物学的。 bdk抑制剂的设计你看看。那么那你说是老靶点百济神州,健华还不是靠这个 bdk抑制剂做上市公司。当然了,如果说有自己更专业的靶点那当然干去,所以我就补充这一点,谢谢。

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