智能化要如何实施?
康立涛
原料药
2022-12-06
智能化这个话题比较复杂,我们在安徽工厂实施智能化的时候,首先是取决于人员的素质,第二取决于对品种本身的工艺研究。针对专线,我们会更多的考虑智能化的因素。多功能生产线会从其他地方考虑,模块化操作或者按反应类型操作。15种危险反应有各种参数要求范围,都是需要报到上级部门。在专线智能化设计时,会把反应釜做的大一点,减少操作时来回往复的流程,节省周期。核心还是取代人工。薛:智能化有几个点难解决。一:前端加料称重,二:后处理端,包括萃取配液,过滤等,离智能化比较远。还有一点是对工艺研究的深度,也会影响智能化。智能化的起点是从工艺角度研究,所以目前也有人就在工艺研究这块用智能化来做,现场有简单的人工做称重加料,反应过程种根据设定好的模块自动操作,自动汇总数据,分析,然后优化出一个工艺。这可能是未来智能化突破的一个入口。目前已经有朋友在做这一块,可以在生产设备上用已经优化过的工艺模块控制反应的生产过程,包括一部分的后处理,但全生产线还没有能做到很好的自动化。这也和很多工艺环节的连贯性有关。这也是未来的大趋势。康:模块化用自动化比较容易实现,另一个是连续流。这两方面也是促进智能化的程度。我们也一直在努力,核心还是研究工艺。
专业化车间,专业化生产线,在品种比较少的时候,怎样cover成本?
薛吉军
原料药
2022-12-06
我们经常把企业分成两类,一类是相对传统企业,根据固定的某几个产品设计的工厂和生产线,这就很麻烦。就只有这一个或几个产品,这个产品产能不能满足的时候,这样成本就过高。现在新的工厂设计都是模块化,这样一类或者几类反应都可以承载,同时在产品线上,可能拿一部分产品做了立项环评安评,后续能不断补充。现在的工厂更多强调技术转移的承载能力。为什么现在CDMO/CMO比较火,也是和工厂的定位有关系。新药研发企业多了,CRO公司多了,需要生产的产品多了,更多的工厂开始转向不做研发但可以快速的承接技术转移,能快速实现产品的产业化。工厂不再依赖几个产品而生存。整个原料药这块品种越来越多,但整体量却越来越小,再针对某个品种去设计车间,这时工厂的风险成本就会比较大。
从长远看,现在原料药车间设计按石化规还是按精细规更踏实一些?
薛吉军
原料药
2022-12-06
主要还是看技术特点。大部分还是采用精化规,但涉及到高危工艺的,高危工艺这部分要采用石化规。这样更合理,而且成本更低,长远来说风险不会太大。尤其是硝化、氢化、氯化这些工艺,肯定要采用石化规,否则批不了。康:每个地方都不一样。山东按照国家的最新规定,采用了精细化工规。但从具体的反应类型上,涉及到两重点一重大,包括重大危险源,会有特别规定。目前建议,如果涉及特殊化学反应,就做成专用车间,硝化、氢化、氧化等放在独立车间,其他的反应放在原来的车间,这样从安全间距、管理等都会方便很多。而且危险反应尽量全自动化,便于管控。薛:以后的车间设计和目前的多功能化会有所不同。一个车间,就一种功能或几种功能,会非常的专业化,专门的硝化、氢化会做的非常精准。现在大家都强调多功能,其实多动能碰在一起安全管理要求会非常麻烦,而且这个环保处理的技术要求也会比原来高很多。要么工厂专业化,要么车间专业化,这样的话根据车间来决定到底是精化规还是石化规,一个厂区里会有多种规范。康:因为这种规定,我们不同厂区面积,不同大小和布局,选则不同品种,以后会完全不一样。
薛老师,您的工厂的运作模式,建厂时候的经验教训能否分享一下?
薛吉军
原料药
2022-12-06
我们开始做的时候并不是自己投资的,那个时候并不多。15年开始到白银来的时候,是白银政府垫资代建的,代建后期我们逐渐回购,这样开始时固定资产投入就会小一些。当建成后开始生产运营,我们就开始回购,对创业企业来说风险就小很多。要做到这一点,需要有足够的产品技术储备,也要有市场渠道,要确定可以做成,而且要对园区政府要有所回报。主要是引进企业,甚至帮周边企业提供服务。所以我们建立了一个研究院。一方面,园区的产业发展规划我们参与做,如何规划、配套什么设施、哪些公用工程、包括园区经营管理等等都需要涉及和宣传。做工厂我们确实经验不足,现在回头看,有很多地方需要注意。有很多细节,从开始设计时就要考虑好,比如定位做什么:原料药这么多年做下来,过去做大宗原料药为主,现在转向特色原料药,近几年创新药的快速发展,导致CDMO和CMO突破了原料药的天花板,这样意味着工厂是做大宗还是做特色原料药,还是CDMO/CMO,在设计上、质量要求、环保要求上都有所不同。比如,原来原料药管控时不分抗肿瘤、激素等,或者要求没有这么清晰,现在就要求很清楚,比如β-内酰胺青霉素类,OEB5的防控要求,接下来β-内酰胺类、激素类、抗肿瘤类(细胞毒、非细胞毒类)、普药的。第二个层面要考虑如何防控不同类型之间的交叉污染。还有同一个类型里的批量不同。比如抗肿瘤大部分一批批量几公斤到十几公斤,但偶尔也会有像帕布昔利布这样批量比较大的,还不能共在一起。还有技术特点,有的有氢化,设备耐酸性,都要考虑。还有安全环保要求、间距等等。我的评估,未来原料药生产企业分工会分的很细,做OEB5的,专做抗肿瘤,专做激素的,安全环保、质量的要求从工厂设计的时候就要充分考虑。技术上也是一样,产品在适应症上更加精准化。每个品种的技术要求也会不同,工厂的技术特点也要很鲜明。皓天目前生产线开始调整小品种、高活,技术特点上工厂现在氢化、精馏就配的很强。因为高活的小品种做的多,所以制备这块也大力的在做,这样就形成了专业的技术特点。再过20年,整个行业可能就变成了多个工厂一起做一系列产品,硝化、氯化、氢化大家分工清晰,初级中间体、GMP中间体、API精准分工。这样的精准分工就导致几百家企业连成一个整体,避免了同质化的竞争。通过逐渐合作和长期的分工,就可以达到技术端、产品端、生产能力、研发和生产形成分工。目前皓天在技术端和生产能力上调整了,针对小品种高活的抗肿瘤我们可以做自主的产品,也可以承接CDMO的服务,还可以专门承接CRO公司原料药的订制生产。我们既是一个产品化的公司,也有平台化的能力,技术特点很突出。所以新设计工厂的话,就要定位好到底做什么,这样专注度就会高很多,会慢慢形成自己的优势。从合作的角度来讲,大企业就自己建立体系,从研发到生产、销售,从起始物料到中间体、API甚至制剂,对小企业讲更多的是横向合作,合作会越来越紧密,分工也会越来越细化。皓天也在往这方面发展,目前在连续流、光化学等方面做服务,未来会更专注,生产和平台能力也会更专注。
袁总,您对技术比较自信,自己直接去买地建厂的过程中遇到了哪些问题,有什么建议给大家?
袁异
原料药
2022-12-06
我就谈谈个人的体会:首先从品种的选择上讲,大家可能都会觉得小品种的进入门槛低,设备要求不高,规模比较小,投入不大,甚至说做些产品的样品实验室规模就可以做了。但实际上,我们慢慢发现,小品种不如我们想象的简单。小品种通常来说市场容量不大,比较新的品种终端用户是非常特定的,市场开发就有很强的局限性。而且法规要求越来越高,非规范市场现在也需要各种合规性操作。于是就会发现,产品生产不来不难,但生产了之后不做到合规,不做GMP或者其他认证的话,在市场上也很难立足。在这种情况下,如果想通过非常规途径让公司发展,难度就很大,就因为缺少文件或者审计,产品卖不出去,公司财务也会受到压力。我认为无论是大产品还是小品种,规范还是最重要的。有时并不见得产品要多新,利润率要多高,技术收率要比别人好多少,做为制药行业来讲,规范还是第一位的。第二,企业经营过程中,在一二线城市限制越来越大,原料药企业开始往欠发达地区转移。在转移过程中,本地化落实就会遇到一些问题,比如当地产业政策,园区管理,还有人才吸引力度就没有这么大。我们都知道高端研发人才大多集中在一二线城市,都愿意留在大城市而不愿意去偏远地区工作。而真正需要他们的又是偏远地区。所以我们也考虑过,把研发放在大城市,产业化放在工厂,但在操作中难度还是很大。毕竟研发团队和企业有距离之后,人员的熟悉程度,对工厂的熟悉程度,设备的熟悉程度,不如每天在工厂里,这样在转化的过程中就会产生障碍。从我们前几年的工作来看,一方面如何寻找能够实现现金流的产品仍然还是有必要的。或者有资本从一开始介入,也会对企业有很大的帮助。