LY-M001这个项目，得戈谢病原因是葡萄糖脑苷脂酶编码的GBA1基因突变，突变之后让葡萄糖脑苷脂不能够降解成神经酰基鞘氨醇（ceramide）跟葡萄糖，这样在体内会造成一些垃圾的积累。在溶酶体里，就会形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”，病人的临床表现是肝脾肿大，经常你看到一些得病的小孩肚子会特别大。另外还会出现血小板减少，血红蛋白下降，严重一点会有神经类表现，和骨痛的症状。临床上把它分成I型、II型、III型，II型戈谢病是最严重的，基本上小孩的寿命只有两岁左右，无药可治的。I型是最多的，目前从美国的数据来看，I型大概占了95%左右，III型大概是5%，II型基本上是不到1%，III型跟I型的最大区别就是神经的症状。

 

戈谢病的发病率大概是1/80000，但是在犹太人里发病率是非常高，有一个种群的犹太人最高的发病率有1/800。但是因为这个药太贵了，在中国真正能够用上药的人应该是不超过1000人。美国的发病率应该是1/40000到1/80000。

 

目前这个病最好的治疗手段是用酶替代疗法，赛诺菲最早研发伊米苷酶（思而赞），还有一个是武田的维拉苷酶，两个药针对I型还是非常有效的，但是非常贵，现在国内像伊米苷酶一瓶大概22000人民币，一个病人根据体重大概一次需要3到6瓶，一个疗程下来是非常贵的，另外这个酶半衰期大概只有10分钟左右，所以戈谢病人必须两周要给一次药，全年算下来足量给的话差不多要300多万人民币，这个还没进医保，好多临床医生也舍不得给他开这么贵的药，就是半量用的话，按浙江省的数据差不多是155万人民币一个人，如果经济条件不好的病人，负担太沉重了。当然还有一些其他的疗法，像底物减少疗法(SRT，主要是通过把底物抑制掉，减少一点，但是这个副作用还是比较大的。

 

目前我觉得最有希望的还是用基因疗法，从国际上来看现在AAV基因疗法我们有个最大的竞争对手是Freeline，他是一家英国的公司，做了三个临床病人，疗效还是可以的，但是英国公司推进的速度还是比较慢的。

 

还有一家公司AVROBIO，他是用造血干细胞，用慢病毒对它进行感染的方法，但是慢病毒有个问题就是可能会插入到基因组，所以整体来讲我们凌意在国内是独家在做的，那么国际上差不多是排第二，我们现在临床已经录了两个病人，注册临床应该很快就能拿下，如果我们做得快，还是非常有希望反超Freeline。我觉得这个基因治疗药物，比如按照200万左右的价格，如果能够管上十年，每年下来只有20万左右的费用，能大大减轻国家医保和病人的负担，这也是我们当时之所以开发这个药的主要原因。

 

当时我还在药明的时候，国内北海康成也在做这个药，他们用的是酶替代疗法，相当于是一个改良版的伊米苷酶，但这样做下去整个成本还是比较贵的，所以新的modelity出来之后，如果有机会治疗这个病，我觉得应该还值得去尝试。

 

当然选择戈谢病还有一个重要原因就是还可以拓展的适应症，帕金森病人里大概有8.5%的病人携带有GBA1基因突变的，这部分的病人，特别是某一个类型的突变，它的携带者跟非携带者发病率大概要差50倍以上，所以未来的管线可以扩展像帕金森症，这样管线开发出来的价值会比较大一点，我们可能尽快地会把它推到IIT的状态。

其实你不管做小分子还是大分子，还是各种新的modelity，其实一个核心的问题就是有没有临床价值。新的药物、新的产品必须在临床上具有自己独特的、差异化的价值。

 

在单抗最早刚出来的几年，有很多预测说小分子以后慢慢会退出历史舞台，现在发现这个预测可能都是不太准确，因为小分子确实可以做其他的modelity做不了的一些事情，而且小分子天然有一些优势，比如成本比较低，相对于其他的大分子单抗、AAV。再一个大多数是口服的给药形式，从给药方便性上也有自己的优势，所以小分子还是有自己非常独到的地方。

 

像目前比较卷的减肥赛道，第一轮各种各样的多肽已经非常热了，现在下一轮的卷主要是在口服的小分子，而且现口服的小分子现在也从单靶点GLP-1现在也卷到双靶点，甚至三靶点都有，所以只要能够实现临床价值，小分子还是有非常大的空间可以做。

 

去年小分子领域的BD确实不如其他ADC多，但是可能大家会留意到还是有交易额比较大BD，像Takeda买了Nimbus的TYK2小分子抑制剂，一个还在临床二期的产品，但是交易总额就达到60亿美金，而且首付款已经达到40亿美金，所以我觉得小分子想要做出自己的价值，首先还是要专注在临床方面，就是如何在同等的疗效下，它有自己的给药优势，成本优势，再一个是如何通过多靶点的抑制来实现更好的疗效，只要能够通过这些方式达到它的临床价值，小分子的空间还是非常大的。

 

而且除了传统的小分子，现在PROTAC还有分子胶也是处于比较热的阶段，PROTAC可能在2024年是一个比较关键的年份，因为大家都在盯着Arvinas的三期临床，如果他的三期临床能够给出比较好的结果，我觉得这个领域的话在接下来几年也会有非常大的发展。

AAV领域目前来看，它主要针对的适应症还是单基因遗传病，特别是针对loss of function，像基因编辑最近也是发展比较快。但是从2023年来看，这块确实也是遇到了资本的寒冬。从公司层面来看，大多数公司还是在做一些战略性的收缩，因为这个烧钱还是比较快，毕竟 AAV的生产跟小分子比起来还是会贵很多的。

 

我觉得其实要正面和反面去看，就是反过来看，AAV领域让大家可能有更多的时间做一些思考，现在国内做AAV的，有些管线还是非常集中的，适应症集中在血友病、SMA等等。其实针对AAV来讲，最重要的还是要从临床出发，我们其实要花非常多的时间跟一些临床医生做比较深入的探讨，如果没有临床需求，做出来的产品在最后没多少病人或者应用场景非常有限，在未来某种程度上其实对biotech是一种伤害。所以我的观点就是做AAV尽量还是需要百花齐放的状态， 这样对于整个国内AAV基因治疗产业链来讲会是比较好的格局。

 

从政策方面方面来看，罕见病有七年的保护期，如果做出来就是独家产品，国家层面也是希望保护企业的利益。但是从技术层面来讲，AAV整体来讲没有特别让人眼前一亮，当然也有做一些新的血清型，有些是能够穿过血脑屏障，有些能够做器官性的递送。

 

最终AAV能不能达到足够的疗效？它是两个方面，一个就是安全性要足够高，因为它毕竟是一个长期在体内能够存在的活性药物。另外就是疗效维持要足够长，它跟其他的药物形态有点不太一样，基本上是一锤子买卖，一针进去解决问题。从技术层面上来讲，挑战也是蛮多的，比如生产成本还是比较贵的，像DMD，200升一罐做出来按照FDA的标准做不了几个病人，成本也不可能降下去，以后怎样把成本给降下来，这是蛮大的挑战。另外临床安全性上怎么评估？目前来看，现在做AAV的biotech在安全性上控制的还是不错，出现临床事故的都是在14次方以上的剂量，13次方甚至12次方还是比较安全的，唯一的问题可能就是究竟能够维持多久。

 

从做药的角度来讲，小核酸、mRNA或者其他的药物形态，没有一种是完美的，还是希望各种药物能齐头并进。另外我觉得不管做小分子、抗体或者其他新的modelity，临床这块一直都是最关心的问题。

在抗体里ADC现在是最火的，也是因为8201火起来以后，大家都在紧跟，但是大家payload 基本上很多都是在喜树碱类做一些改进，在抗体上大家感觉可能没有什么动作，但是我们感觉不一样，现在TOP20的药企里，实际上有一半以上都在我们这儿拿分子、抗体，我们自己的感觉就是抗体、ADC在后面这几年依然会是最热的领域。我们自己比较感兴趣的是双抗ADC，我由衷感觉后面两三年里双抗ADC会火起来。

 

在抗体领域，如果单纯地做一个单抗ADC，我觉得可能竞争力会越来越低，其实过去的一年对美国MNC来讲是一个空窗期，相当于失去了一个紧跟8201的机会，国内由于工程师红利跟进比较快，但现在来看就是很多新的靶点或者以前没有成药的一些靶点，几乎每个大药企都已经开始自己在做，将来我们国内做单抗ADC要卖给谁，其实就是一个问题。

 

所以总体来讲，将来几年我们在立项的时候，要么是你真正有创新的靶点或者创新的支持，要么你就是有一个很好的平台或者有很自己独特的分子形式，比如双抗、纳米双抗，如果还是像以前一样随大流，肯定是没有任何发展前途的。

前两biotech可能比较难受，2023年CRO公司开始难受了，不过我们公司还可以，国内增长的确不是很好，但是国外增长非常快，我们在海外做的时间比较早，大概有百分之六七十的收入实际上来自海外，所以我们没有受到太大的影响。

 

从我个人来讲，资本寒冬实际上对我们公司有很大帮助的，前几年我们从来没有关注过公司的内部管理或者成本，因为有资本推动，但现在就是从资本推动的增长变成销售或者利润推动力增长，我们就需要进行内部调整，我们也在2023年底进行了一些人员优化，裁掉了大概有18%的人员，希望2024年能够实现扭亏亏盈，这是我们的一个想法。

 

对外合作方面，我们去年有超过50个分子的对外合作转让，整体还是挺不错的。

 

但对生物药来讲就是两重天，IPO的第五套标准明显影响到一级市场的投融资，因为没有退出渠道，投资人肯定非常谨慎。我们作为一个企业家要把自己做好，不管什么样的环境也不能躺平，反正就是要努力活下来。我自己感觉可能2024年下半年或者年底，随着美国降息，可能就会好些。