有两个模型是我比较关注的，一个微观的模型，因为我们过去其实从计算的角度分析的时候，还是需要一个蛋白的结构，同时需要一个口袋的位置，而且往往是通过小分子活性确定口袋的位置。

 

实际上有一个最新的技术潮流，就是我直接建模序列，比如蛋白序列和另外一种分子，包括小分子、蛋白、核酸的相互作用，相互关系。如果这个模型取得突破性进展的话，那人体任何一个蛋白只要有序列，小分子进到体内和这个靶点发生结合我可以做，同时我们可以考虑它的脱靶或者毒副作用，我可以看这个小分子进到体内和人体那么多的蛋白能不能发挥作用。

 

第二个是宏观模型，就是我们怎么样构建疾病和靶点这个大的模型，过去用知识图谱做，但是我自己觉得这里边的信息密度还是用得太少了。我看到的是组学数据现在得到的越来越多，它有点像GPT里的图像，同时我们有语言模型，就像我们读了所有领域里的书籍论文，包括一些实验的结论数据，实际上蕴含着人类的知识，我们能不能把它构建一个多模态的模型？GPT-4其实在图像和文本的联用上已经做得非常好了，那么我们生命科学里有没有可能构建类似于这样一个多模态的模型？如果构建出来之后，其结合了底层的组学数据，又结合了上层的语言，这是我自己比较期待的一个模型。

我觉得有两个方面。第一个就是真正潜在靶点的选择性，靶点的选择性，不是从文章的角度跟风，而是需要经过一系列包括动物的以及部分患者的数据综合性地分析这个药物到底能不能成为潜在药物研发靶点，从这个上面能不能评价一些有效性和潜在的一些风险。

 

第二个，我觉得现在的药物越来越突出精准治疗，无论是PD-1，TNK-1抑制剂等等，精准治疗实际上确实能够大大提高药物的临床试验的成功率，即使它所对应的目标市场、目标人群可能会小一些，但是如果细分的话，我们可以先让部分药通过精准的方式先成药，成药以后再进一步探索它的适应症，可能也是以后研发药物或者提高药物成功率的一个特别重要的方向。

目前美国FDA也提到真实世界可以做一些罕见病的注册研究，支持这方面证据。所以在这一点上讲，化药、生物药也都有这方面的成功案例，但是我们没有做到过这方面的案例。

 

那么在中医药领域，中医药领域先是人用，先是产生真实世界的证据，在这个基础上就有很大的操作空间。刚才我在PPT里面也提到了加味清络饮的案例，其实很好的阐释了这个情况。

当时的国医大师在治疗类风湿这块就有了临床的经验方，根据这个有了871首，这个是针对不同的患者，同一个患者在不同的时期，他的用药其实是不一样，那么这样就有一定的复杂性，如果把这871首方剂做成数据库来进行分析，加上患者的随访，就能够很好地看到这些患者在整体的用药方面，它最终所得到的有效性跟安全性是能够看到的。

 

在这一点上讲，我们在这个基础上，通过真世界数据的分析，我们找到其中的关联关系，找到其中的关联关系以后，看到它的有效性、安全性。同时用中医药的网络药理学的方法尝试着解析，就是它的核心药味是哪些？这些核心药味是怎么作用于RA的网络靶标的，这样就能初步得到它的机制机理的分析结果，这样我们再去做IND的时候，首先通过关联关系，看到了它的有效性跟安全性，在这个基础上，我们在用人工智能的方法深挖，找到它中间的关联关系，这样就大大提升了这个药成药性的概率，那么在申报CDE 的时候也会有更加充分的证据做这方面的证明。还可以优化处方，最终也拿到IND，拿到IND马上就进行了转化，现在正在做临床。

我们可能更多的是从生物学角度考虑。以肿瘤为例，我们看这个靶点能不能成为一个潜在的药物作用靶点？

 

我们可能首先会看动物层面的一些结果，动物层面我非常建议大家看一个完整的，特别是自发的肿瘤模型，如果在老鼠里面把这个基因消除以后，看它是不是会抑制肿瘤的生长，这是老鼠层面。

 

同时我们也会看个人的层面，那么因为人有很多的数据，我们可以看这个基因的表达高低跟病人的生存期是不是有直接的关系？我们发现很多的文章里，他们对于靶点的认知，从某一角度说明了一个很小的问题，因为发文章的思路跟做药不太一样，发文章的思路只是回答一个很聚焦的科学问题。比如我在肿瘤细胞里把这个基因给它敲除掉，那么可能发现肿瘤的生长就明显受到了抑制，这只是从肿瘤细胞本身层面来说。但是如果我们放到一个整体的环境，发现可能结果不是这样的。比如我在免疫细胞里敲除这个基因以后，发现肿瘤里面的结果是相反的，所以这个时候我们要从整体动物的角度做一个完整的评价，这是我们需要重点考虑的问题。

 

同时也要考虑安全性的问题。比如我把这个基因进行组织器官特异性的敲除，或者是在老鼠上进行组织器官特异性的敲除，或者进行全身的敲除，很可能这个基因会引起一些死亡或者是某些器官的器质性改变，有可能从药物开发的角度来说，它的风险获益比可能存在很大的问题。

 

当然这个时候需要平衡，因为肿瘤实际上现在开发的靶点，我觉得应该是可以分成两大类，一个是肿瘤特异性的靶点，就是这个靶点只跟肿瘤相关，跟别的细胞功能或者跟一些其他正常的生理功能是没关的，这个时候这个是可以作为一个肿瘤开发的靶点。

 

还有一个靶点就是肿瘤相关的靶点，就是这个蛋白这个基因可能在肿瘤细胞里是表达高的，但是在其他的细胞里面它也有表达，这个时候我去评价这个靶点是不是具有开发价值的时候，我们要综合看它的有效性和安全性。

怎么发现这个靶点？实际上有些病它不是一个单靶点，它是网络靶标的概念，所以很多事情它是相关联的。

 

从中医角度它也是看这个症，也就是它有相应的这种症，它不是一个单病，现代医学这块是单成分对单靶点，如果咱们再放大一些外延看，它有可能是一个症，中医有它的理论基础，它是经过了几千年的经验总结。

 

从这一点来讲，我们可以通过对中医的学习，看能不能找到这方面的线索，顺藤摸瓜地找到跟它类似的靶点，或者我们提到利用关系推断的算法找到跟它相近的这一方面的靶点来给一些线索做这方面的工作，这个是我觉得是可以考虑的。