以前很多公司在研究通过端粒酶能不能减缓端粒缩短，从而达到抗衰老的作用，但是二十多年过去了好像也没看到临床的进展，到底是什么原因？

许效

端粒

2022-12-14

第一个，在过去的20年，其实是很难做到精准递送端粒酶，去延长某类细胞或者某个器官的端粒长度，这个是很难的。因为肿瘤的端粒它是被打开的，它的端粒酶是激活的。所以如果递送进去一个有活性的端粒酶去延长端粒的长度。如果做不到精准递送，递送到一些沉默的肿瘤细胞里面，那很容易触瘤，这是我认为最重要的一个原因导致这块做不下去。

 

第二个是调控端粒酶的基因是在肿瘤领域。人体里其实还是有一些组织是保持比较旺盛的分裂，比如造血干细胞、组织干细胞，它是有端粒酶表达。如果去抑制肿瘤的端粒酶表达，那么就有可能会off target到肝脏细胞或者造血干细胞等，那就会造成很强的毒性。

 

这两块都不是很顺利，除非能够做到非常精准的递送。而我们是研究一个非分裂细胞里面的端粒和疾病之间的关系。

 

另外一个原因是在2009年的时候，端粒获得诺贝尔奖，揭开了生命的寿命和端内之间的关系，大家都非常兴奋。感觉到端粒和衰老之间的关系。但是我们不能从抗衰老的角度去理解端粒，而是应该从衰老疾病的方式去看待端粒变化情况，应该研究和衰老相关疾病的药物，而不是把技术应用到普通的抗衰老。

端粒精准调控在全世界的原创性如何？聊一聊这个技术从发现到验证的过程

许效

端粒

2022-12-14

我们所有的科学发现最早起源于我的科学合伙人张家毓教授，他在2012年美国斯坦福Helen Blau教授的课题组做研究员的时候发现的。Helen Blau教授课题组主要是做神经肌肉相关的疾病，比如DMD、ALS、SMA等。张家毓教授做的是DMD研究。

 

DMD主要是两个问题，第一个问题是男性小孩在两到三岁开始的时候，就开始慢慢丧失肌肉的能力，这些小孩在十几岁二十几岁的时候大部分是死于心衰心力衰竭。

 

张教授当时就想研究DMA的dystrophin突变和心衰之间的关联，他们就构建了和DMD相关的突变小鼠，叫MDX突变。这个突变完全是可以造成肌肉萎缩。但是把突变copy到小鼠身上，小鼠是完全没有任何表型的。

 

第一个脑洞大开想法，是不是因为这个小鼠的代偿能力非常强，虽然有基因型，但是没有足够的失代偿让基因型驱动到疾病的表型。当时就想到端粒，因为小鼠的端粒绝对长度是人的4到6倍，所以它的基因型导致小鼠的磨损是不够的，没有办法激发出疾病的表型。

 

通过验证发现端粒的缩短和基因突变，包括基因突变如何在端粒缩短的介导下产生疾病的表型。

 

第二个脑洞大开的工作，当时就想心脏方面的基因突变和端粒之间的关系？当时就找各种的临床合作，找到了遗传性的心肌病人的心脏捐献的样本。然后也是脑洞大开，去测看他们的端粒有没有缩短。遗传性心肌病的病人的端粒长度和正常人比较，它是缩短的。

 

因为按照传统的理论，心肌细胞它是不分裂的，按道理它的心肌细胞的端粒是不缩短，但是它又发生缩短了，这是观察到的一个非常重要的临床的现象。

 

第三步脑洞大开的工作，在数据库里去寻找有同样遗传性心肌病突变的病人情况，把这些病人招募到医院，把他们的血液抽出来，重编成IPS再分化成心肌细胞。在同样的培养条件下发现这些病人的人员化IPS心肌细胞和正常人的心肌细胞端粒它就是缩短的。后面做了一系列的机制研究，从端粒缩短，DNA的损伤，线粒体功能的丧失，心肌细胞的丢失等一系列的机制研究。

 

最后就是想如何通过端粒的调控去干预心衰的疾病。我们还是用病人的IPS心肌细胞去建立了一整套的系统和评价的体系，最难的是建立评价的体系。我们这一系列的脑洞大开，其实也是大胆设想，小心求证。

目前佑嘉对于siRNA研发，和其他企业有哪些差异化策略和思路？

崔文浩

制剂差异化

2022-12-14

不管是做siRNA还是mRNA，只要涉及到把基因递送到目的地，我们肯定要讨论如何把它送到目的地。不管是什么类别的DNA还是RNA，它终究要克服几个困难。

 

第一个困难是细胞膜，因为基因它很难自己主动地从细胞外跑到细胞内，它有一个天然的阻碍，就是细胞膜。

 

第二个阻碍是溶酶体，我们叫溶酶体逃逸。进到细胞内以后，还得从溶酶体跑出来，这样才能够有机会跟细胞包浆内的目标工作。

 

所以我们在做核酸类药物研发的时候，必然会考虑到如何去解决这两个困难点，也就是如何用递送系统去克服这些困难。

 

我们在这方面做了很多工作，有好几个策略。比如用脂质类的处方工艺完成我们的配方，让它能够去很好地透过细胞膜；我们也会用一些大分子的材料去增强它的溶酶体逃逸的功能；甚至还会做一些靶向性的探索。

 

我们做核酸类新药的一点感悟，我觉得首先是不存在万能的递送系统。随着不同核酸类药物的靶点，不同的立项，势必会面临着做不同的递送选择。所以回到具体品种的时候，我们如何去选择更合适更好的递送系统去完成处方工艺的开发。

 

佑嘉生物主要是集中在三个方面，我们主要专注siRNA，所以我们的功效是通过沉默目的mRNA的目的基因去达到它该起到的作用。我们可能更多的关注的是溶酶体逃逸，就是最终产生的基因沉默效率是我们最关注的。所以我们现在在大分子材料的应用以及脂质配方的应用上比较成熟一些，我们自己的品种也是用这种方式去完成我们的处方工艺。

分享血小板递送

刘晓曦

血小板

2022-12-14

肿瘤免疫这两年来一个接一个的失败，大家就先思考，为什么会失败？在动物里，在临床前效果都很好，为什么在人体里面就不行。大家意识到最大的区别可能还是肿瘤微环境。不管是用PD-1还是用别各种各样的免疫制剂去治疗，很大的概念是药物不能进去，所以提出各种各样的肿瘤微环境，各种各样的靶点来影响改进肿瘤微环境。

 

对于我们来讲，是利用血小板是另外一种手段来达到这个目的。我们利用血小板，因为它比较小，它有天生的富集在肿瘤周围，所以它可以把一些药物带到肿瘤微环境里去，从而达到肿瘤的免疫，杀死肿瘤细胞的作用，这是我们的主要目的。

 

大家以前一直觉得血小板只有凝血止血的功能，但是现在我们发现血小板对免疫的作用越来越大。比如，现在比较热门的靶点GARP就是在血小板上，实际上血小板对肿瘤的复发转移起很重要的作用。

 

血小板的富集作用：血小板虽然它没有细胞核看似很简单很小，但是它里面有200多种化学成分可以催化300多种反应。它通过一系列释放化学物质，比如它通过肿瘤释放凝血酶、ATP等，它可以导引分子过来，通过接触跟非接触式的机制激活血小板，血小板富集到肿瘤周围。

 

血小板作为药物递送的机制：我们做的主要是把利用血小板作为载体，把我们所需的药物输送到肿瘤部位。比如有些药没办法进入肿瘤或者没办法富集在肿瘤部位。我们通过用血小板做载体，可以把血小板富集在肿瘤周围，达到增效减毒的作用。

介绍端粒及端粒与疾病之间的关系

许效

端粒

2022-12-14

端粒生物学，其实在上世纪六七十年代已经被科学家发现了。在2009年，端粒获得了诺贝尔奖。

 

端粒是在染色体尾端有一个帽子的结构，它是以非编码的6个核苷酸为重复序列的DNA排列。它主要的生理功能是为了保护DNA不被损伤，这是它最重要的。

 

第二点端粒的主要体现是在分裂细胞里，细胞每分裂一次，端粒逐渐发生缩短，为什么端粒被人们称为“生物时钟”。因为细胞分裂到一定的时候，端粒就不再缩短了。

 

要了解端粒和疾病之间的关系，我觉得是需要理解衰老。衰老在细胞水平上，它主要有几种表现形式，比如在细胞水平上基因组的不稳定性。第二个最重要的是端粒的缩短。第三个是干细胞的耗竭。还有细胞间的通讯失调，包括表格遗传学的变化等等，蛋白质失去的稳态等。这些都是衰老不同的表现形式。其中有个最重要的衰老表现形式是端粒的缩短。

 

我们总结端粒跟疾病之间主要有三类关系：

 

第一类是端粒和衰老疾病的关系。端粒发生缩短，细胞老化，比如神经退行性疾病、肝硬化等，都发现了不同程度的端粒缩短，造成细胞功能的下调。

 

第二类是大家一直研究的端粒异常增生。因为某些基因的突变，驱动了端粒的延长，造成了肿瘤的发生。比较有直接关键的是比如黑色素瘤，黑色素瘤从良性到恶性的转变有端粒延长的因素在里面。国际上有很多的公司在做，但是目前来看端粒和肿瘤之间能够成药的，目前不是很多，很多在临床二期、三期等。

 

第三类，我们最关注的其实是非分裂细胞系统的，比如心脏、神经、还有肾脏某些细胞之间，这些细胞本身是不分裂的。按照传统的端粒理论，细胞不分裂，端粒就不发生缩短。但是我们很多的研究发现，在非分裂细胞里，端粒也发生了缩短，在这种情况下它就产生了疾病。