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为什么选择用iPS诱导的巨噬细胞的改造来代替CAR-T疗法？是看到CAR-T治疗的什么局限性？通过iPS是想解决什么问题？

童建松

CAR-T

2022-12-14

CAR-T因为是定制化的产品，非常贵。我在恒瑞也负责过好几年的UCAR-T，在 2017年做UCAR-T从工艺角度是非常艰难的。除了UCAR-T工艺很难之外，另外T 细胞因为它的大部分细胞都是在血液里面活动，它其实进实体肿瘤微环境还是比较困难的，好不容易能够进去，可能在微环境里面存活也比较困难。

正好其实我们公司的一个创始人，他用iPS做巨噬细胞把CAR装进去。巨噬细胞区别于T细胞不同的地方，它是一个先天性的免疫细胞，最重要的因素是巨噬细胞其实它是非常容易进入肿瘤微环境，并且能够在里面很好的存活。

首先作为一个药物本身，不管是小分子、大分子、还是细胞治疗，它都能进得去。最好是从内部攻克，如果从外面的形式，其实难把它全部都消灭掉。

巨噬细胞有很多的文献报道过，很多实体肿瘤的整个组织有接近50%都是巨噬细胞，这其实也是间接地证明了，它进得去，它能够在里面很好地存活。

在肿瘤病人身上，巨噬细胞已经进行了免疫逃逸，它已经不识别。但是把它做成CAR分子，这样巨噬细胞就可以再次识别，同时它可以把识别过程中的肿瘤细胞给吞噬掉，同时它又可以激活自己，分泌很多细胞因子，它可以再间接激活周边的一些其他的免疫细胞。另外巨噬细胞还有一个比较好的功能，抗原呈递功能。抗原呈递在免疫这块是非常关键的作用，T细胞也是通过抗原呈递功能来实现的。

为什么巨噬细胞很少有人做？主要原因是巨噬细胞与T细胞不一样的地方，它很难扩增，这是非常艰难的。但是我们的技术是用iPS多能干细胞诱导分化成巨噬细胞。iPS的好处是它是一个非常容易扩增的细胞，我们可以大量的扩增，再把它变成一个巨噬细胞，那就是CAR-M，我们解决了一个非常关键的技术问题。

为什么选择TCR-T这个赛道？TCR-T与CAR-T的区别？

王明军

CAR-T

2022-12-14

细胞治疗，最近十来年的发展，取得突破性的疗效。但是这个只是冰山一角，那大家都集中在CAR-T细胞，现在全球有8款CAR-T细胞，CAR-T细胞主要适应症还比较狭窄，主要是在血液肿瘤，淋巴瘤等。而肿瘤百分之八九十都是实体肿瘤，CAR-T在血液疾病取得这么好的效果，就促使大家在思考在实体瘤还有所有的癌症方面，能不能用细胞疗法带来CAR-T一样的疗效。

实体瘤目前还没有相关产品上市，现在国内外很多团队都在CAR-T针对实体瘤方面积极地探索，但是目前很艰难。

T细胞目前主要是CD4、CD8,我们目前讲的细胞免疫治疗主要激发体内的CD8+T细胞。我们体内有大量的T细胞，它保护我们抗病毒、抗细菌抗癌细胞，但我们体内T 细胞它都是通过自己原带的TCR来发挥作用。

我们为什么用TCR呢？患者体内T细胞上的TCR已经失去了功能，所以我们就是把能够识别癌症的细胞的TCR。然后再给患者T细胞给带上，其实CAR-T是我们给了一个CAR识别器，而实体瘤患者我们让T细胞带上能识别癌细胞TCR，它在体内就像CAR-T一样，能够精准地识别癌细胞，区分正常细胞，正常细胞不会被识别。

TCR跟CAR-T的区别是，CAR-T主要通过细胞表面抗原，CAR-T细胞跟癌细胞是通过面对面直接接触发挥效应。

TCR它不一样，TCR它识别的是一般是八到十一个氨基酸片段，八到十一个氨基酸片段可以来自细胞某表面、细胞膜内。这样TCR理论上是可以能够识别任何来源于细胞内或细胞膜的突变抗原或者病毒抗原，只要癌细胞表达的异常蛋白都有可能通过TCR来识别。这样就为整个实体瘤打开了门槛，比CAR更容易找到更潜在的靶标。

我们另外的创始人在science发表了相关文章，指出TCR能通过新生抗原，病毒抗原，包括通过TIL来筛选TCR，理论上是可行的。通过国内外研究发现，在国外TCR在针对NY-ESO-1这个靶标在黑色素瘤、滑膜肉瘤、多发性骨髓瘤已经取得了突破的疗效，最高能达到80%。而且这一患者在美国这么发达的国家，在无药可用的情况下，用TCR-T也能达到50%以上有效率，部分患者达到五年存活。这说明TCR-T是实体瘤方面可能是比较容易突破的方向。

我们团队有这个技术，而且实体瘤有方向，国内外也有印证，我们探索也还是可行的。CAR-T已经很多了，TCR相对来讲比较少。

做CAR-T研发的企业快200家，如果把技术分类，有没有下一代的技术？在研究企业这么多的情况，是不是可以做出差异化？

杨林

CAR-T

2022-12-14

CAR-T走到今天，首先我们看到CAR-T已经有产品商业化已经上市了，这是很了不起的成就。第二个，随着CAR-T的商业化上市，我们也会越来越意识到这种CAR-T在整个商业化过程中所面临的艰难。因为CAR-T是一种定制化的产品。

CAR-T挑战依然很大：

一个，作为一个定制化的CAR-T细胞药物，我们面对的很多病人可能是等不了时间，这是我们要面对的问题。尤其现在上市的产品都是针对一些血液肿瘤，很多急性的白血病人进展会非常快，可能你还在细胞制备过程中，病人就已经撑不住了。

二个，大家一直在说CAR-T细胞治疗价格比较贵。

所以在整个发展中大家也在寻找一些出路，除了现在已经上市的，像B细胞、浆细胞的恶性肿瘤，CAR-T还有没有别的适应症可以拓展尤其是实体瘤。

我们看问题，稍微要眼界宽广一点。我们现在的细胞药物还面临着很多来自细胞之外的其他类型药物的竞争，比如这两年异军突起的ADC药物。所以在实体瘤的扩展适应过程中，其实你还要考虑未来你的商业价值能不能体现出来，因为还面临来自大分子药物的竞争。

人类进化到今天，几百万年，比如T细胞它是有非常强大的功能，只是我们怎样把它改造好，把它应用好。所以这是我们在做CAR-T过程中会不断思考的问题。

从狭隘的角度， CAR的结构本身我们也会简单把它定义成一代、二代、三代、四代，这样的分类是有它一定道理的。我在和团队开会时，一直会强调一个CAR究竟能不能发挥抗肿瘤的效应，其实CAR上面所携带的分子是至关重要的。

这两年通用性的细胞药物蓬勃发展，其实我认为是一个大势所趋。自体的CAR的确在某些适应症上，尤其像B细胞、T细胞的适应症上，疗效非常好。但是要想惠及广大的患者，它仍然有很多挑战。通用型产品我认为会在下一代出现，只是通用型选择的道路可能会比我们想象的要多样化。现在有很多TCR-T、CAR-NK等，其实我们会看到将来会有很多的modelity会进到allogeneic领域里面来，而且自体CAR-T里面还有很多可以优化改进的。

如何看待血小板递送的未来？

刘晓曦

递送系统

血小板

2022-12-14

我们还是很乐观，虽然会面临很多挑战，但更重要的是我们现在思考的是怎么在临床上做出疗来。我们已经在临床前有很多数据，但是怎么把动物转成人体的数据，这是我们整天在思考的问题。所以我觉得这块前途是光明的，道路可能会曲折。

分享一下GalNAc化学修饰及其优缺点

崔文浩

改良型新药

新药项目

2022-12-14

GalNAc它会跟ASGPR受体会进行特异性结合，这种受体都是在肝脏的实质细胞大量地表达。当我们把目的地设定为肝实质细胞的时候，用GalNAc精准靶向性递送我觉得是非常好的策略。

当我们把目光从肝实质细胞挪到其他类的细胞，肝脏的疾病，不单单是实质细胞的病变，它还有别的细胞类群的病变。我们只是用GalNAc技术，那就可能达不到我们想达到的目的。因为我们公司第一个品种是围绕着星状细胞表达的基因作为它的靶点去设计，那这个时候恰恰GalNAc技术是达不到我们的目的的。这也是我为什么没有选择GalNAc技术去做我们首选的方案。

还有专利问题，美国的专利对GalNAc保护得非常好。我们是否有足够的方法和空间绕过去，但是又不跟人家专利冲突，我觉得是非常棒的策略。