从分子生物学方面能不能从原理上讲通，这是第一个要考虑的。

 

核药也是递送射线的方式，其实它在应用过程中有几个不太一样的地方。

 

首先它用的量是非常低的，目前已经上市的两个药，从物质流量来讲，基本上是在200个微克，所以它对药物的药代动力学PK的要求其实是蛮高的，因为量太低了，所以它怎么回避稳定性等等一系列问题，这是第一个要考虑。

 

第二个，因为射线是辨别不出癌细胞或者是正常细胞的，是通过配体来识别的，所以在递送过程中的风险型问题要考虑，特别是血液的毒性问题，所以在开发过程中几个大的毒副作用是优先要考虑的，比如在递送过程中的血液毒性，包括代谢路径的毒性，其实必须要考虑的。

 

接下来就是它的机理，就是用射线来破坏DNA的单链或者双链的断裂，当然不同的核数破坏的程度不一样，这是它的基本的原理，只要你的量足够的大，它是100%可以杀死肿瘤的，只是在这个过程中你要平衡好获益性和副作用的过程。

 

回过头来说，因为DNA的破坏是有修复机制的，比如PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡。这里面是会产生一些火花的，因为一个是破坏，一个是阻止它自身的修复，那么从分子生物学的角度来讲，它是可以产生一些协同作用的。这是我觉得目前也有很多国外的医院也在做相关的工作。我们确实也认为这个领域未来是走通的，但是目前的PARP抑制剂大家也知道有些问题，特别是在计量、毒副作用，那么未来跟核药联用之后，能不能把双方所有的剂量都能够控制在一定的合理范围，至少我还没有答案，所以肯定需要更多的探索。

 

第二个，因为外照射的射线对于免疫机制的启动，这个是有文献报道的，临床医生也都证明了。我们内照射实际上就是把射线递送进肿瘤，对肿瘤微环境等等的变化能产生哪些免疫启动，包括与PD-1等等会产生一些什么协同作用,其实这个未来也是值得去探讨的,比如我们治疗剂量给一个很高的剂量能杀死，但是我给一个很低的剂量让肿瘤环境刺激这些免疫环境，因为它射线会引起一些应急的反应，产生一些免疫的系统启动，那能够产生哪些带来的获益性，这个也是值得去探讨的。

 

第三个，因为射线的破坏力是很强，他能够破坏这个屏障环境，能够给其他药物提供一个很好的递送路径，比如帕蒂细胞没法进入实体，通过我们的射线能够给你第一道线先清关这里面所有的屏障，让它打开，能够变变化，然后你再去清扫一遍，也许能达到很好的作用等等，这些话题其实现在都还没有得到临床的验证，也是处于很早的。

首先吉利德抗体的失败确实是因为抗体亲和力太高了。对肿瘤靶点来讲，我们筛选抗体，业界的共识就是我要从成千上万个候选抗体里边，只要亲和力最高的抗体，这种思路对99%的肿瘤靶点是可以的，但是有些靶点的确不行，最典型的例子就是CD47，另外CD3也是一个，如果你选择抗体亲和力高的话就会出问题，CD3的话就会出现严重的细胞因子风暴，CD47的话就是因为亲和力高导致和正常细胞结合太强，被正常细胞给包裹住，那么你剩余的抗体量就很少能够进入到肿瘤组织，从而必须要增加剂量。

 

所以针对这个靶点而言，我们的策略就是不选择抗体，因为你很难避免抗体和红细胞结合，因为红细胞从生到死120天，它的CD47糖基化程度是不一样的，青壮年时期的红细胞，糖基化是比较严重的，这种情况下你的抗体或者融合蛋白可能和这类红细胞结合相对比较弱，抗体也是需要筛选的，如果不筛选基本上拿到都是亲和力高的抗体，也就是和红细胞结合的抗体，那么你通过筛选以后，通过用红细胞和你的候选抗体结合，你可以拿到一个相对结合很弱的抗体。但是衰老的红细胞是没有糖基化的，所以你的抗体可能在低剂量情况下，你可能和青壮年的红细胞不怎么结合或者结合很弱，但是它依然和少量的衰老红细胞还是结合的，你一旦提高剂量，你和正常青壮年的红细胞也会结合的,这就是一个矛盾。低剂量不行，因为你低剂量被正常细胞包裹了，不仅红细胞表达，白细胞也表达，那么这种情况下你必须提高剂量，一旦提高剂量，那么毒性就解决不了了。只要是CD47抗体，到目前为止，我个人认为只要你的亲和力太高，你可能就很难往前推进。

 

所以我们开发的一个重组蛋白，我们是用CD47的配体，它的膜外端去开发一个重组蛋白，这个重组蛋白本身和红细胞CD47结合的程度天然就相对比较弱，我们又经过基因工程改造，就使得我们重组蛋白至少在体外的实验里边，我们用100个人的血样证明它完全不与红细胞结合，那么这种情况下我们才可以敢选择IgG1的FC，所以这两方面就促使我们这个重组蛋白有很大的差异化优势，第一它和红细胞不结合，第二我们用了 IgG1的FC，它可以去激活自我信号。第三我们整体的用药剂量非常低。我们这个分子也拿到了中国、美国、日本、欧盟的发明专利，那么我们到目前为止累计入组病人数超过200例，我们没有一例因药物相关的致死出现，所以我们整体的安全性与CD47抗体比是非常好的。

 

再说到疗效，我们开发CD47的理念就是让巨噬细胞被激活，激活后让它去进一步激活T 细胞，进一步分泌趋化因子，让冷肿瘤变成热肿瘤，吸引T细胞到肿瘤组织里，再和PD -1联用，这个就有很好的协同效应，把先天免疫和获得性免疫充分结合起来。那么基于这个科学理念，我们CD47靶向药物和PD-1抗体联用，针对实体瘤，针对霍奇金淋巴瘤，都是前期用过PD-1的，用过以后有些有效，但是复发了有些干脆就没有效。但是一旦加上我们CD47靶向药物，再加上PD-1抗体，原来没有效的，复发的就能重新恢复疗效，而且疗效相当好，那么这个疗效表现正好印证了我们的科学判断，也就是通过激活巨噬细胞，它可以增加T细胞对PD-1抗体的疗效反应程度，也可以克服耐药性,所以我们的分子差异化设计，到现在为止我们越来越有信心可以成为全球的best in class。

我先介绍一下这个适应症，其实急性肾损伤以前可能大家不是很关注这个领域，其实关于急性肾损伤，大家可能经常会听到另外一个词儿，就是肾衰竭，其实肾衰竭是很严重的事儿，因为它可以直接夺取生命的病，全球的急性损伤的病人一年在1300万人左右，中国的话是在40万人左右。它诱发的因素主要的几个点，第一个是因为用药引发的，部分药物本身有肾毒性，这个领域是比较大的门类。还有一个就是缺血再灌注损伤引起的急性肾损伤，比如失血，交通意外或者创伤等等都会造成失血，还有一类比较常见的是就是手术，尤其是开胸大手术，所以像这个领域其实临床需求还是非常大，因为我们调研了所有的肾内科医生和外科医生都告诉我们，如果一旦发生，确实没有太好的办法。

 

其实我们这个药物其实最开始做临床前实验的时候，我们也测过，像肾毒性引发的损伤我们也做过，我们现在临床主要针对的场景还是择期手术，就是因为缺血再灌注引发的损伤，因为我们对它这个机制相对来讲理解的更透彻一点，具体的靶点我就不说了，它跟线粒体是相关的，就是如果是在氧化应激的场景下，甚至在有些炎症的情况下，其实线粒体它的某个关口就会打开，线粒体本身就会肿，就会破裂死亡，如果线粒体坏掉了以后，再往下其实就是细胞的死亡，再往后就是组织的损伤，然后就是器官的损伤。

 

因为那个靶点本身是线粒体比较特异的靶点，我们就用大鼠做了一个组织分布实验，我们做完以后确实是这个药物进去以后，它能够复集到心、肝、肺、肾、脾、胰腺，这就给了我们另外一个思考，如果它可以保护肾脏的话，它对别的是不是也可以起到保护作用，然后我们就做了第二个临床前的工作，就是急性胰腺炎，我们做了比较经典的模型，像胆酸钠的模型我们都做了，都可以看到它阳性的结果。当然我们现在还在临床前的管线里面，我们还开展其他的一些器官损伤，包括肝损伤，包括肺损伤的，我们都可以看到一些效果。

 

我们做的第一个药就是有个特点，如果它是通过静脉注射的方式，它不透过血脑屏障，我们就重新改造了一下，把它的主要结合点位我们要留下来，但是把它整个分子进行改造，让它能够透过信号屏障。我为什么让他能够透过血脑屏障？因为线粒体的功能异常，也就是中枢神经疾病主要的诱发原因，我们药物还有一大类就是中枢神经的领域。

核药其实是很老的modeley的方式，从当年的碘131等等其实这些已经很老了。那为什么这几年核药才会被大家所关注？得益于近二三十年药品开发靶向性的问题已经做得很好了，利用靶向型跟放射型相结合就变成了现在新型的靶向核药，现在的核药组成不仅仅是金属元素了，它是以靶向分子加上一个linker，加上一个核数为组合的分子，当然这个分子可大可小。

 

它主要解决的一些问题，我们可以用已经上市的两个药品来回答这个问题。

 

比如神经内分泌肿瘤，其实大家也知道这种适用症其实临床需求还是蛮大的，当然它的适用症人群倒不是很多，但是它的用药选择是非常窄的，以前用的都是奥曲肽这个品种，但是奥曲肽其实效果不太好，那么国外的公司，他们就用奥曲肽，通过加Linker，再加过核数之后，把它变成一个放射性的核药，那这个核药是两个药，一个是镓68作为精准诊断，再把镓换成镥177之后，它变成一个能够有强能量射杀肿瘤细胞的元素，这样就变成一个可见即可治的组合。其实并不是得益于这个核素怎么样，还是基于原来的奥曲肽药物对靶点高特异性的基础上，再结合射线特殊的方式，这样才完美地解决了神经内分泌肿瘤适用人群的问题。

 

第二个像前列腺癌，不管中国还是国外，这个发病率都非常高，镥177标记的PSMA这个分子其实去年也被批准上市了，主要原因也是解决了临床的痛点，因为病人一旦进展去势抵抗阶段之后，其实他的用药选择是非常窄的，有些骨转移了，有些内脏也转移了，其实已经没有很好的药来控制，正是因为利用了PSMA分子的靶向，结合镓68做诊断，镥177作为治疗这么一个手段，它能够精准地定位，精准地射杀癌细胞或者肿瘤，这样也能解决末线或者是去势抵抗这帮病人的问题。

 

做核药，从原理上讲简单，就像ADC一样组合，实际上是不容易的，它除了药物开发过程的艰辛，还有放射性元素使用过程中的法规监控，当然这几年国家对这块是鼓励的，特别是八大部委联合发文要鼓励医用同位素的国产化之后，明显能感觉到监管，从医院端或者其他方面都已经在认可这个模式，主要是国外也有成功上市的药物，国内也有一批初创的企业正在加入研发的行列中来推动这个事情，特别是CDE审核，他们也很非常接地气，现在也是跟国外比较接轨，也认可国外的一些理念，包括我们提出的一些建议等等都还是比较认可的，所以这块我觉得行业虽然有难点、有痛点，但是会越来越好，但是最终还是回到一个问题，它要解决临床的需求，能够为病患带来获益性。当然供应链的稳定性，未来生态圈的完善，我觉得可能还需要点时间。

我在00年开始做转化医学，让我看来我们现在的成功率已经很高了，创新药不可能做一个成一个，尤其是你要做一些新的东西。

 

我们公司定了三个导向，其中有一个导向是回答你这个问题的。

 

第一个是临床需求导向，我们立项一定要找到合适的适应症，不要药做出来没人买单。

 

第二个是分子生物学导向，人体可以得100多个肿瘤，每个肿瘤都有它的特点，它的主要的病因是什么？大部分不清楚，所以一定要找准这个肿瘤或者疾病的的分子生物学基础，一定要把分子生物学搞清楚，肿瘤的关键点搞清楚，如果你认为它是一个关键点，那么你就要匹配什么样的modelity能够针对这个关键的biologic events，如果你找到与它相匹配的，你做下去，那你的成药性是提高的，它可以是抗体，也可以是小分子，也可以是细胞疗法，也可能是核药，也可能是mRNA。

 

第三个就是产品导向，我的一切一切都是围绕怎么把这个药尽快地做出来，产品导向把握的，一个是时间，再一个是budget（预算）。