您前面提到,吉利德CD47抗体折戟三期临床可能是因为他们的抗体亲和力太高,既然吉利德没有成功,那你们也做CD47,在药物设计方面,你们是怎么考虑的,来让你们能够研发成功?

药物设计CD47靶向药物
王波 2023-08-11
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田文志
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首先吉利德抗体的失败确实是因为抗体亲和力太高了。对肿瘤靶点来讲,我们筛选抗体,业界的共识就是我要从成千上万个候选抗体里边,只要亲和力最高的抗体,这种思路对99%的肿瘤靶点是可以的,但是有些靶点的确不行,最典型的例子就是CD47,另外CD3也是一个,如果你选择抗体亲和力高的话就会出问题,CD3的话就会出现严重的细胞因子风暴,CD47的话就是因为亲和力高导致和正常细胞结合太强,被正常细胞给包裹住,那么你剩余的抗体量就很少能够进入到肿瘤组织,从而必须要增加剂量。
 
所以针对这个靶点而言,我们的策略就是不选择抗体,因为你很难避免抗体和红细胞结合,因为红细胞从生到死120天,它的CD47糖基化程度是不一样的,青壮年时期的红细胞,糖基化是比较严重的,这种情况下你的抗体或者融合蛋白可能和这类红细胞结合相对比较弱,抗体也是需要筛选的,如果不筛选基本上拿到都是亲和力高的抗体,也就是和红细胞结合的抗体,那么你通过筛选以后,通过用红细胞和你的候选抗体结合,你可以拿到一个相对结合很弱的抗体。但是衰老的红细胞是没有糖基化的,所以你的抗体可能在低剂量情况下,你可能和青壮年的红细胞不怎么结合或者结合很弱,但是它依然和少量的衰老红细胞还是结合的,你一旦提高剂量,你和正常青壮年的红细胞也会结合的,这就是一个矛盾。低剂量不行,因为你低剂量被正常细胞包裹了,不仅红细胞表达,白细胞也表达,那么这种情况下你必须提高剂量,一旦提高剂量,那么毒性就解决不了了。只要是CD47抗体,到目前为止,我个人认为只要你的亲和力太高,你可能就很难往前推进。
 
所以我们开发的一个重组蛋白,我们是用CD47的配体,它的膜外端去开发一个重组蛋白,这个重组蛋白本身和红细胞CD47结合的程度天然就相对比较弱,我们又经过基因工程改造,就使得我们重组蛋白至少在体外的实验里边,我们用100个人的血样证明它完全不与红细胞结合,那么这种情况下我们才可以敢选择IgG1的FC,所以这两方面就促使我们这个重组蛋白有很大的差异化优势,第一它和红细胞不结合,第二我们用了 IgG1的FC,它可以去激活自我信号。第三我们整体的用药剂量非常低。我们这个分子也拿到了中国、美国、日本、欧盟的发明专利,那么我们到目前为止累计入组病人数超过200例,我们没有一例因药物相关的致死出现,所以我们整体的安全性与CD47抗体比是非常好的。
 
再说到疗效,我们开发CD47的理念就是让巨噬细胞被激活,激活后让它去进一步激活T 细胞,进一步分泌趋化因子,让冷肿瘤变成热肿瘤,吸引T细胞到肿瘤组织里,再和PD -1联用,这个就有很好的协同效应,把先天免疫和获得性免疫充分结合起来。那么基于这个科学理念,我们CD47靶向药物和PD-1抗体联用,针对实体瘤,针对霍奇金淋巴瘤,都是前期用过PD-1的,用过以后有些有效,但是复发了有些干脆就没有效。但是一旦加上我们CD47靶向药物,再加上PD-1抗体,原来没有效的,复发的就能重新恢复疗效,而且疗效相当好,那么这个疗效表现正好印证了我们的科学判断,也就是通过激活巨噬细胞,它可以增加T细胞对PD-1抗体的疗效反应程度,也可以克服耐药性,所以我们的分子差异化设计,到现在为止我们越来越有信心可以成为全球的best in class。

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