您前面提到,吉利德CD47抗体折戟三期临床可能是因为他们的抗体亲和力太高,既然吉利德没有成功,那你们也做CD47,在药物设计方面,你们是怎么考虑的,来让你们能够研发成功?
药物设计CD47靶向药物
王波
2023-08-11
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田文志
500
首先吉利德抗体的失败确实是因为抗体亲和力太高了。对肿瘤靶点来讲,我们筛选抗体,业界的共识就是我要从成千上万个候选抗体里边,只要亲和力最高的抗体,这种思路对99%的肿瘤靶点是可以的,但是有些靶点的确不行,最典型的例子就是CD47,另外CD3也是一个,如果你选择抗体亲和力高的话就会出问题,CD3的话就会出现严重的细胞因子风暴,CD47的话就是因为亲和力高导致和正常细胞结合太强,被正常细胞给包裹住,那么你剩余的抗体量就很少能够进入到肿瘤组织,从而必须要增加剂量。
所以针对这个靶点而言,我们的策略就是不选择抗体,因为你很难避免抗体和红细胞结合,因为红细胞从生到死120天,它的CD47糖基化程度是不一样的,青壮年时期的红细胞,糖基化是比较严重的,这种情况下你的抗体或者融合蛋白可能和这类红细胞结合相对比较弱,抗体也是需要筛选的,如果不筛选基本上拿到都是亲和力高的抗体,也就是和红细胞结合的抗体,那么你通过筛选以后,通过用红细胞和你的候选抗体结合,你可以拿到一个相对结合很弱的抗体。但是衰老的红细胞是没有糖基化的,所以你的抗体可能在低剂量情况下,你可能和青壮年的红细胞不怎么结合或者结合很弱,但是它依然和少量的衰老红细胞还是结合的,你一旦提高剂量,你和正常青壮年的红细胞也会结合的,这就是一个矛盾。低剂量不行,因为你低剂量被正常细胞包裹了,不仅红细胞表达,白细胞也表达,那么这种情况下你必须提高剂量,一旦提高剂量,那么毒性就解决不了了。只要是CD47抗体,到目前为止,我个人认为只要你的亲和力太高,你可能就很难往前推进。
所以我们开发的一个重组蛋白,我们是用CD47的配体,它的膜外端去开发一个重组蛋白,这个重组蛋白本身和红细胞CD47结合的程度天然就相对比较弱,我们又经过基因工程改造,就使得我们重组蛋白至少在体外的实验里边,我们用100个人的血样证明它完全不与红细胞结合,那么这种情况下我们才可以敢选择IgG1的FC,所以这两方面就促使我们这个重组蛋白有很大的差异化优势,第一它和红细胞不结合,第二我们用了 IgG1的FC,它可以去激活自我信号。第三我们整体的用药剂量非常低。我们这个分子也拿到了中国、美国、日本、欧盟的发明专利,那么我们到目前为止累计入组病人数超过200例,我们没有一例因药物相关的致死出现,所以我们整体的安全性与CD47抗体比是非常好的。
再说到疗效,我们开发CD47的理念就是让巨噬细胞被激活,激活后让它去进一步激活T 细胞,进一步分泌趋化因子,让冷肿瘤变成热肿瘤,吸引T细胞到肿瘤组织里,再和PD -1联用,这个就有很好的协同效应,把先天免疫和获得性免疫充分结合起来。那么基于这个科学理念,我们CD47靶向药物和PD-1抗体联用,针对实体瘤,针对霍奇金淋巴瘤,都是前期用过PD-1的,用过以后有些有效,但是复发了有些干脆就没有效。但是一旦加上我们CD47靶向药物,再加上PD-1抗体,原来没有效的,复发的就能重新恢复疗效,而且疗效相当好,那么这个疗效表现正好印证了我们的科学判断,也就是通过激活巨噬细胞,它可以增加T细胞对PD-1抗体的疗效反应程度,也可以克服耐药性,所以我们的分子差异化设计,到现在为止我们越来越有信心可以成为全球的best in class。
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您是做进口辅料这块的,能不能举些例子,谈一谈现在我们国产辅料和进口辅料到底能不能做到一致?
我认为我们中国的辅料行业发展分三步走:第一步,是解决没有辅料的问题。其实我2000年那个时候在学校做硕士研究,这个时候我们只能看文献我们做脂质体要用到合成磷脂,但是这个时候我想买是买不到的,从国外买又特别贵。那这个时候就需要有些像我们早期做的这些工作,就是代理商,把国外的辅料引到中国来,按中国的法规做注册,就是解决可及性的问题,这是第一个阶段。第二个阶段就是保证我们性价比和供应链安全的问题。毕竟国外有些辅料不一定价格那么有优势,比如我们做的蔗糖、海藻糖,以前买的很贵六七千,我们给他做完了之后质量是一样,但价格只需要两三千。第三个阶段,我们辅料人要解决创新的问题。就是我们要做定制类的辅料,从而提升我们药物的附加值,让制剂企业能够生产出更好的药品,满足我们人民群众对健康的需要,同时他也能获得很好的利润,我们一起做的辅料企业也能分享他这个利润,这就是一个正向的循环。我们从2007年到现在基本上都是在国外帮助制药企业找辅料,我们找了很多,脂肪乳、脂质体,包括核酸递送等等。后面有个登记制,登记制基本上也不收什么费用,关键只要是把这个资料做好交上去就好了,我觉得这个占我们所有的工作量的5%到10%。其实我们后面大部分的工作量根本不是注册,而是怎么样跟制剂企业一起通过关联审评,我觉得这个实际上很难,大概需要3到5年的时间,一起跟着制剂企业往前走,而且要根据制剂企业的需求改我们的标准,增加我们的检测项目,所以这个非常难。所以整个在注册方面基本上没有什么投入,但是你后期的投入其实是没有边的,所以这就是对我们做辅料的企业提了要求,就是一定是加强后期的服务。相当于我们是一个中介,我们手里有这么多辅料,我们要给他找到合适的制剂,你就要花心思说哪好哪不好,告诉你怎么弥合他俩之间的优点和缺点。我们的梦想就是解决可及性的问题以后,尽量解决国产化性价比的问题,但是终极的梦想就是我们要做特殊的辅料去提升制剂的价值。123 2023-12-04
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辅料的质量标准是不是越严越好?辅料是不是要像原料药一样控制纯度?
辅料,不是主攻,而是助攻,真正发挥药效的是API,辅料只是让API更好地把作用发挥得更棒。其实辅料那么多指标当中,可以分成两类,一类叫功能性指标,还一类是安全性指标,功能性指标你不要去管它,你就要给他发展的空间,因为本身它就是混合物,安全性指标,既然它不安全,那我们就要把它控制得越严越好。功能性指标一定要给制剂厂家自己选择的空间,否则怎么才能做到定制呢?我们都在提辅料定制,如果你把指标都定得特别严,厂家怎么做定制呢?那就没有定制了。43 2023-12-04
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辅料的质量标准是不是越严越好?辅料是不是要像原料药一样控制纯度?
有一次我参加国际辅料大会的时候,有个中国专家在上面讲,辅料的质量管理也很重要,一定要像原料药一样控制纯度,结果下面老外就说辅料就是辅料,杂质没那么重要,它又不是原料药。我觉得今天大家有个观点,就是哪些是应该控制,哪些是不应该控制的,确实不应该只是以单纯的纯度而论,因为有些指标并不是越高越好,是平衡更好,你要知道哪些东西是有影响,哪些是没有影响的。我们不需要控制所有的事情,因为我们的目的是让它完成帮助API的目的。如果一个辅料的杂质,他不产生影响,那干嘛要控制他?实际上大部分的辅料的质量指标还真没那么多,这是合理的。因为辅料要适应很多不同制剂的要求,你必须给它灵活性,适应个性化的要求,你就把这些安全性质指标、关键的基本指标规定一下就可以了,其他不需要规定那么多。制定标准应该是合理掌握的,不要看着纯度就把它写到标准里去。我们要科学合理的判断什么是应该控制的,什么是不应该控制。88 2023-12-04
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对于辅料的质量我们肯定是希望做的尽量稳定,尽量好,这时候质量就能检测手段是有关系的,我们以前做的时候,好多质量标准用的是薄层色谱,后面就是液相、紫外、ELSD现
您说的ELSD还有CAD检测器我们都是有的,其实设备选择投入这是一大笔,我觉得更难的就是如何很好地使用它,能够真正地把你要做的产品研究清楚。起初我们每次也说这个设备是不是必须的?这个检测是不是必须的?甚至这种方法是不是必须的?因为有时候我们感到更加难的其实不是上到设备这一步,而是在前期你的前处理方法,整个条件的选择摸索,方法本身的可靠性,这是更需要经验,需要知识,甚至是没有方法可做的时候,方法是否可靠?这个方法如果不可靠,你的检验结果如何去判定?没有第二种方法佐证的时候,没有标准的东西标定的时候,应该怎么判断这个质量?我们就会发现,虽然这些仪器设备,包括像对这种磷脂类的,可能CAD确实是最好的,不可或缺的。但是对于这种检测器,这种方法是不是应该上药典,我也是持一个保留态度的,因为它确实太专业了,这个仪器设备很昂贵,甚至很多辅料的检测方法会比较耗柱子,它对耗材的损耗,对标准品的要求都很高。但是我认为如果真的是做这种产品,至少在辅料企业,你需要具有产品用这种新方法的全面检测分析能力的。因为你要做到质控,你这个质控做得完善,方法做得比较好的时候,可能我提供给客户的时候,客户依据你这个结果他做一个判定,他就不用把它做在质量标准里检,他也可以放在一个内控指标里,所以这也是为什么我认为我们需要积极地参与药典标准的制修订。药典其实也是主张这样一个方向,在很多复杂方法上通过这种方法型的专论,用药典委和各药检院的优势研究资源,把方法开发出来,提供给广大的辅料企业、制剂厂商选择试用,但不把它放在各论里面,我觉得这是一个比较好的解决方案,确实一个新方法,特别是新仪器、新设备又专属性极强的这种设备放到药典标准里其实是一个需要慎重考量的事情。89 2023-12-04
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张总,你们公司做的品种挺多的,有的是复杂的化合物,有的是单一化合物,您对于纯度问题以及保证批间差异尽量小是怎么看待的?
我们公司做的产品非常多,也有一些常规的品种,比如我们做得比较好的低内毒素的糖醇类,就是纯粹拼纯度的,可能传统的结晶、析晶方式不行,我们可能要用超滤各种方式不仅是控制它小分子的纯度,包括内毒素的控制,主要通过原料的来源以及生产过程的控制来保证我们批间的稳定性和批内的稳定性,这是小分子类相对简单的单一化合物。刚才您提到的复杂混合物这一类,我们确实心得比较多。前面其实也挺困扰的,因为我们主要做油脂,从天然的植物油来源,都是多种的脂肪酸组合,仅仅就以同一种油来说,比如葵花籽油或者花生油这样的来源,我们在超市买到的不同的油,同一品牌、不同批次,可能你去检它的脂肪酸组成和甘油三酯的组成都不一样。所以对于这种原油来讲,固定住几个关键指标,那我就能保证我产品的原料来源是一定的,在我们整个工艺开发的过程中,我们是避免甚至最大程度降低这种工艺带来的偏差。还有您提到的蛋黄卵磷脂我们也比较有心得,我们在开发这个产品的时候也是很困惑,就是我们从哪一步开始控制起?往前追溯,当然你能追溯到最基础更好,但是世界上没有两颗鸡蛋是完全一样的,所以这个过程中是不是所有辅料可能的质量属性都会影响到制剂?我觉得这是一个更深的话题,比如对于我们来讲,我们认为首先分几大类要去管理,那么安全性是最主要的,一个辅料,你没有起到正向作用的时候,你是不能起到负向作用的,那对于这种动物源的安全性,可能有些病毒残留,蛋白浓残或其他的残留,包括卵磷脂里的溶血胆碱,这些安全性指标,你是要严格控制的。第二点就是稳定性,就是辅料本身的稳定性,它在使用存放过程中过氧化值、酸值还有各种指标是不能变质的。在存储的保质期内,哪些指标是会影响这个辅料本身稳定性,这个是要研究清楚并且严格控制的。另外更重要的一点是功能性,那功能性就要结合制剂的需求,我在注射剂里是要满足90%的含量还是97,还是93,甚至80,我觉得更多的是要结合你的制剂给药途径和制剂的需求以及API对这个辅料的敏感度做一个判断。所以在众多的质量指标里,怎么把关键影响产品质量,影响它的功能性、安全性的核心要素提炼出来,我认为这是最关键的环节,也是最考量水平的。102 2023-12-04