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结合案例谈一谈立项差异化思路，关于适应症及靶点的选择

李冲

药品立项

立项

靶点

2022-11-18

我们第一个适应症选择也是跟心脑血管疾病相关的，但是我们的靶点没有选择大家做的PCSK9，我们选择了另外一个更具有竞争又比较蓝海的适应症，它是跟脂蛋白a相关。从2014年以来，特别是美国也开始重视LP（a）指标，但是目前LP（a）在市场上没有药，也没有治疗手段。我们看到这个基因，它也是跟基因遗传性相关。

我们从两方面选择靶点。第一方面，我们要选择的靶点，是在基因层面上被验证的，它是因为某些基因突变或者是某些repeats增多使得疾病的发生。另一方面就是在人或者动物上，基因缺失不影响人或者动物的生理功能。所以我们认为这样的基因特别适合做siRNA的target。

在立项的过程中，我们就注意到LP（a）基因是在基因层面上被验证的一个靶点，它在市场上的人群非常大，偏特别适合我们biotech公司。所以我们在立项初期把 LP（a）作为我们第一个项目。

小核酸药物为什么在抗肿瘤方面没有突破?

李剑光

核酸药物

小核酸药

抗肿瘤

2022-11-18

我觉得抗肿瘤的小核酸药物做临床还是蛮多的，只不过临床效果不太好，因为他们没有用非常有效的递送机制。还有可能抗肿瘤的小核酸应该跟其他的药联用，像anti-PD-1，anti-PD-L1这些药是最近几年才变得非常广泛，所以之前那些抗肿瘤的小核酸药物他们没有机会来做最有效的药物组合，就失去了机会。

我们两个临床上正在做的药，实际上它的API都抗AKT-1的反义核酸，但是它有两个不同的适应症。0201实际上是游离的反义核酸，它原来做的临床是一定要在医院里进行连续静脉滴注，实际上对患者来讲不是很方便。我们现在改变了给药方式，可以一个星期给药，这样给药有时候反而更有效。

未来发展核酸药物中多基因的组合有可能也是一种趋势

李冲

基因药物

2022-11-18

其实有些疾病大家也知道，它并不一定是单基因疾病，它有可能是几种基因相互作用，特别是在比较复杂的CNS领域的一些疾病。所以我个人认为在未来发展核酸药物多基因的组合有可能也是一种趋势。比如现在Alnylam也在发展双靶的siRNA平台，也就是它同时可以target两个siRNA，当然它是把两个基因的siRNA通过一个特殊的linker连接在一起，再带到同一个细胞，这样会产生1+1＞2的效果。

聊一聊TCR-T的局限性问题

王明军

TCR-T

2022-12-14

第一个是TCR难拿到，第二个是MHC类分子的问题，数据库内的MHC-I类分子，它就有2万多个，这就很庞大，如果针对每个MHC-I类分子都这样开发，那肯定就不行。所以我们采用的策略是看高频的。

TCR-T总体来说，前景还是非常乐观的，但是挑战依然存在，因为TCR的靶标相对还是比较少。我们要考虑大部分的癌症患者，所以要开发更多很好的不同靶标的TCR，同时要考虑某一很好的靶标，我们要开发不同类型的MHC类分子，这也很重要。同时在治疗过程我们也遇到实体瘤肿瘤微环境肿瘤逃逸，也会造成MHC-I类分子降低的可能性。这个是理论，但是也要在在后续运用过程中也要考虑这方面的因素。

用我们TCR-T产品，也要考虑每一个癌症患者的具体情况，来考虑如何联合，联合是让TCR-T在体内更好地存活、扩增，更好地跑到肿瘤组织中去，避免一些MHC-I类分子的下调。

外周血来源、iPS诱导分化以及其他路径的NK细胞，哪种做通用型的更可靠？

徐天宏

细胞疗法

细胞开发

2022-12-14

NK细胞目前看来可能是实现通用型的前景最高的，因为它天然是一个比较通用型的细胞产品。从国外的临床试验报道，采用异体的NK细胞，回输后没有GVHD很少有排斥。总的来说，从通用型来看，NK细胞可能天然有些优势。

NK细胞来源，大概有三种，一个是外周血来源，脐带血来源，还有就是干细胞主要是以iPS来源。

总的来说，外周血来源的NK细胞，它是一个比较成熟的细胞，它各种抑制性的受体或者激活性的信号都表达得比较完整。脐带血来源的NK细胞分化程度要低一点。一般意义上认为脐带血来源的它可能扩增相对比外周血来源的NK要容易扩增一些。在体外培养一段时间脐带血来源和外周血来源的NK细胞趋同。

差异比较大的是iPS或者胚胎干细胞。其实跟分化工艺有很大的关系，如果分化好一点，它会跟成熟的接近。如果分化不是太好，可能差异会比较大。iPS相对比外周血的NK会比较容易做基因修饰。iPS的缺点是它的基因组不太稳定，所以容易产生一些突变，给QA、QC带来了比较大的一些挑战，来确保它的安全性，以及确保产品完全分化成成熟的细胞。