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关于TCR-T这块，现在研究的企业比较少，它的壁垒有哪些？

王明军

CAR-T

2022-12-14

壁垒主要是手续很复杂，如果要改造TCR，首先要把TCR拿到；要改造CAR,需要把CAR拿到，但是TCR的靶标你要知道。

TCR是公认的三大类靶标，第一个是癌睾丸抗原。在体外改造，癌睾丸抗原的好处是大部分癌细胞广泛表达，正常细胞，除了睾丸组织表达，其他一般不会表达。第二大类，我们认为是病毒相关的。第三大类，新增抗原。

所以针对癌睾丸抗原开发的T细胞，首先要把能够识别癌睾丸抗原的肿瘤特性淋巴细胞从患者体内找到。千分之一的T细胞首先要调出来，调出来的数量很少，所以还需要扩增。

把肿瘤特异性T细胞拿到后，把TCR配对找出来，找出来后再进行的两个组匹配，匹配还要避免错配的分析，然后再进行功能印证。所以这个环节就很非常复杂。如果功能验证好了，TCR很好了，后面和CAR-T的流程大同小异。从前半部分，TCR挑战很大，很难拿到好的TCR。

实际上TCR现在用的量一般比CAR-T用量超过100倍。所以在扩增方面也存在一些挑战。

现在抗体技术现在全球都非常成熟了，如果明确了靶标很容易把抗体序列找到，抗体序列找到你在体外就很容易改造CAR。但想做TCR技术首先要把自然界存在的好的TCR找到，这个很有挑战，所以这就限制了很多细胞公司。

目前在国内外做得比较好的还是Steven Rosenberg团队，他们很执着，以T细胞为主，开发一系列的TCR-T相关的靶标，包括新增抗原、TCR等。

TCR，我认为可能会在实体瘤上取得一系列好的效果。

用iPS诱导的巨噬细胞做通用型这块，能不能更丰富地介绍一下它有哪些潜力应用？

童建松

巨噬细胞

2022-12-14

全能干细胞是可以把一个细胞变成人的任何细胞，多能干细胞在一定的条件下，可以把它定向分化成我们想要的免疫细胞，比如巨噬细胞。多能干细胞和全能干细胞类似，理论上它是可以无限扩增的一类细胞，从数量上就解决了扩增的问题。

对于γδT细胞的补充观点

童建松

细胞疗法

细胞开发

2022-12-14

γδT是个非常好的通用型的细胞，但是γδT细胞的数量非常少，如果解决了扩增问题，就非常有意义。如果细胞数量上不来，永远都是有瓶颈，没有实现这通用型的价值。

为什么开发了CAR-T产品，又去开发γδT细胞治疗产品，是什么样的驱动因素？

杨林

CAR-T

2022-12-14

现在大家想去做通用型的细胞治疗产品，其实还是看到了自体CAR-T存在的痛点。因为自体CAR-T至少在B细胞、浆细胞肿瘤确实已经非常了不起。虽然它比较贵，仍然是有价值，因为它把一个人的生命给改变了。

我们想做通用型的细胞治疗产品，毕竟我们还看到有相当多的患者是没有办法享受到这么先进的疗法，这是一个方面。

而其实αβT在肿瘤的归巢和浸润有非常多的障碍。CAR-T在针对实体瘤时，一方面要优化它的结构，另一方面在整个的治疗方案上，都要做一个系统性的革新。所以在这种情况下，为了惠及更多的患者，又为了让你的细胞能够进入到很恶劣的肿瘤微环境来，这样可能就需要去思考你有什么样的解决方案。

为什么博生吉要去开发通用型的细胞治疗产品？首先是有需求，我们现在不能仅仅满足于少量的血液肿瘤的适应症。我们还希望拓展到更多的适应症，这样就涉及怎样把成本下来，把药效做出来，这就是我们开发通用型最起码的初衷。

为什么我们通用型的会选择γδT细胞？有学术文献指出其实跟肿瘤良好预后密切相关，排在第一位的浸润免疫细胞其实是γδT细胞，从科学上现在已经充分证明，γδT细胞它对实体肿瘤的归巢和浸润是非常优越的，它有非常好的特点。所以我们认为选一个通用型产品，一定要选一个对实体肿瘤、归巢和肿瘤微环境能够发挥作用的。

在T细胞恶性肿瘤方面CAR-T取得了很好的结果，但是当面向很多实体肿瘤αβT其实是非常有挑战的。但是γδT由于它本身对肿瘤微环境的归巢和浸润能力，所以我们认为它是一个非常好的平台，用它来开发成一种CAR-αβT可能会有更好的作为。而且γδT和NK细胞类似，有相当一部分有先天免疫的属性。所以γδT又能做成通用型又能针对实体瘤，γδT细胞也许是一个更好的选择。

从NK细胞角度，它的细胞特点是怎样的？贝斯昂科和其他NK细胞研究企业的差异？

徐天宏

细胞疗法

细胞开发

2022-12-14

NK细胞有“天然杀手”的称号，它在人的外周血里大概占比是5%到15%，这说明它是先天免疫的非常重要的角色，

NK它从细胞治疗的角度，我们通常会知道它是通用型的细胞，通用型非常好，异体NK细胞，它不会产生免疫原性。国际上其他的研究人员都做过异体NK的临床研究，都没有观察到免疫排斥反应等。

另外一点，NK通常来说，它的安全性也比较好，之前的临床研究也都证实了这点。还有一点我觉得也挺关键，很多人觉得NK细胞是不是比T细胞清除变异细胞能力要弱一点，其实还真不一定，当然最终还是要看临床的效果。

NK细胞还有个特点，实际上NK细胞它识别和杀死肿瘤细胞或者其他病毒的机制和其他的免疫细胞都不一样。我们形容NK细胞它是一个自带“AI ”的识别机制。所以NK细胞上大概至少有十几个已知的激活性信号受体，还有至少十几个甚至更多的抑制性信号受体。它去识别肿瘤细胞，是通过一系列的激活性信号和抑制性信号给它的综合信号平衡。

NK细胞，它是一个非常智能的方式来识别和杀肿瘤细胞。我们非常看好NK细胞治疗肿瘤，因为肿瘤细胞本身它也是在不断地进化，另外很难有一个非常特异性的肿瘤受体靶点。所以我们是需要NK细胞这样智能化的系统，能够去更好地识别变异细胞，来发挥它的杀伤作用。

我们团队的教授已经在NK细胞深耕了十几年。NK细胞是一个非常难扩增的细胞。他们在扩增难点，转染等技术上工作做了很多研究工作。现在我们在NK细胞在外周学血的扩增，我们现在做得非常好，可以扩增百万倍。它的转染和基因修饰的效率，现在也可以做到80%以上的效率。在解决了很多技术难点后，我们现在比较核心的是做基因修饰的NK，这样效率就会比较高。