第一，国内外对改良性新药的定义是不一样的，法规和质量标准都是不一样的。美国不要求 505b（2）有临床优势。因为 FDA 认为这是企业行为，企业要对自己产品的商业价值和临床优势来负责。所以这个责任实际是在企业本身，让企业去把关。如果一个产品没有临床优势，它就没有商业价值，那企业就不应该去研发。如果立项失败了，企业自己要承担责任，FDA把这块分给了企业。

 

以脂质体为例，中国的脂质体指南和美国的实际是不一样的，不一样的标准下，我们很难把中国的脂质体产品送到美国去。美国的脂质体产品要想进中国需要补一些实验，这是指南上的障碍。

 

第二，从注册剂来看，价格非常高，价格也是一个壁垒。四年前，美国有个505b（2）纳米制剂的麻药，中国企业要license in，美国公司要3000万美金，市场分成要销售额的13%，这个价格是非常昂贵的，相当于创新药的价格。

 

还有一个原因是BD人的局限性。很多做 BD 的要么是做 generic （非专利药）要么是做新药，很少有去做 nano medicine或者甚至了解的创新制剂。我们在实践当中看到，制剂创新首先是一个新药用来管理产品生命周期的，这是它的商业价值所在。

从专家的角度，我们国内的改良新药一定是有明显的临床优势，这个是绕不开的。通俗来说就是有效性的优势，第一，要比原来的有效性要好。第二，要比原来的不良反应要低。第三，要利于改善药品的顺应性，便于病人用药。改良新药要被批下来，要从这三个方面考虑，立项能实现其中哪一条。

 

我觉得前两条很难实现。第三条，改善顺应性，这个不是由自己定义的，你报之前要跟 CDE组织专家会去讨论的，专家会最后定义，认为你符合改善顺应性，才能给你这个定义,你才能报。如果否定了你，你就不能报。

 

那么为什么前两个不容易，第一，提高疗效，不良反应可能会增加；第二，降低不良不反应，你需要做什么临床才能达到效果。现在的药物，常见的不良反应 2% 到10%，少见的1%到2%，属于偶见和罕见的不良反应，才有可能让你上市。但是对于严重的不良反应，发生率非常低，要想做出明显的临床优势，得做多少例临床才能做出来。例如：阿托伐他汀钙，它的严重不良反应是横纹肌溶解，这是致命的，它是罕见 0.01 到 0.1 的发生率。如果做临床，我算了一下，一个药至少得做五万例以上，你才能做出显著性差异，如果原来的和新改良的各做五万，要做十万例。

 

前两个好办在哪里？你要想在前两类上面做文章，那可能只是在肿瘤药、深部真菌感染这类严重的疾病，不良反应发生率特别大。比如紫杉醇，一系列严重的不良反应，发生率特别大，你要在这方面给他改善。比如将紫杉醇做成聚丙交酯的嵌段化合物，在动物实验上，同样的给药剂，疗效能增高六倍，这种我们就有意义再往下做，通过临床试验去验证。我可以走两条路，一、保持同样的给药剂量，把疗效提高，不良反应是一样。第二，降低剂量，降低它的不良反应，达到疗效一致，甚至有所提高，这个就可以实现。

 

所以我们在做前两种提高疗效，降低不良反应的改良新药一定要对药物的品种上慎重选择。

做改良新药需要进行评估，第一，从审评政策法规方面。国内的改良型新药和美国的505b（2）不太一样，505b（2）强调的是借用原研已有数据保证审评药品的安全性，没有提临床优势。我们国家改良型新药审评非常注重临床优势，这个不同和我们国家的历史有关。国内的改良型新药需要进行临床验证，这个其实是增大了改良的成本。而且临床的优效实际不一定做得出来。

 

第二，从带量采购等医保政策的角度，改良品种是不是具有商业价值，这个也是需要评估的。片剂、胶囊、分散片、颗粒剂等等，在同一层级下招标，是有一个差比价，哪些能改哪些不能改，这个要考虑它是不是具有商业价值。例如，辉瑞的普瑞巴林在胶囊剂型的基础上改的缓释片，不仅做了药效、长期毒理性还有生物等效性是试验，并且启动了三个三期临床，但是两个是失败的，一个是有效的。所以其中的费用是非常高的。

因为确实 glp 1现在因为国内还有很多人也还在做，然后我相信他们各有各的优势，因为我不太了解他们的这个做法。那我们刚才我讲了我们是做小分子化药的，所以GLP1 我们肯定做小分子的，叫做那个 glp 这个 one 的这个受体机动机，那么是小分子这个方面，所以不是做这种多肽类的。

那索马鲁肽确实做得非常棒，我一直认为他是 GLP one 这个行业，不是这个领域里边的一个王炸了。他冲出来以后，那么 glp one在美国的话去年应该 2020 年，不不是去年了，2020年他的销售已经达到了这个，整个 GLP1达到了 107 亿美金。那他的市场的这程度应该是更大。

但是我们要了解到，因为 glp one 这个如果是多肽的话，它整个包括它的注射等等，它的成本加在一起是非常高的。在中国的话现在也是这样的一个情况。所以针对这样的一个，中国的话现在基本上依靠进入医保为这个销售的一个捷径，那国外的话会有更多的这种商业这个保险等等的，中国可能是比较相对来说比较匮乏。所以这块如果想在这个技术上穿越的话，我觉得这个我们的想法其实从商业上的角度来看，我们用做 glp one 的小分子。那么首先它的可及性，它的这个病患者的一个依从性，因为它是一个口服的，不用再打针。那么由于它是一个小分子化药，它有可能。然后应该是非常可能的话，它的成本相对会比较低，等于说从这两个角度我们来覆盖这个 glp one 这一个靶点。

那么现在国外的话应该辉瑞做的是非常不错的，他在临床二期应该已经到了这个水平。那么全球应该有很多人，包括中国其实有很多这个研发机构也在做 glp 1 的小分子，那通过研究的话应该就是辉瑞他这个分子所在的这种 chemical group 应该是最有前途的。那么剩下的也有一些这个推到临床的一些 GLP one 的这个受体集中可能失败在了一期。那么辉瑞现在二期的话数据应该还是很好。那我们也是这个结构市场，你应该跟辉瑞是有相近之处的。所以我们现在做到的这种临床前的研究看起来应该只会更好，我们的所有的这个追求都是只会更好。

所以我们基本上是做GLP1的小分子这个化药，而且就不会去做这一个多态的索马鲁肽那样类似的，我觉得那种是做不过的，我们就转移一个方向，用可行性用这个的价格，然后用这个病人的依从性，从这几个角度来开发我们的GLP1 这个

是的，因为说我们 AI 是其实有几种方式。比方说 AI 我们其实可以做一些说我们怎么样从我们的浩如瀚海的这个文献数据当中能够把我们的 13 连接酶找出。比方说我目前已经知道的有 600 多种连接酶。那我们怎么样通过 AI 来个找出这个不同的组织当中有哪些一三连接酶的表达比较高一点以及他的底物是什么，这个这是一点。

那 AI 还有一个说我们找出一个组织特异性表达的一些一三连接酶之后，我们怎么样能够迅速找到跟这个连接酶相匹配的一个配体？那如果这个 AI 的算法能够加快这个配体的发现的话，那我觉得说能够大大的加快我们发现一个新的药的一个过程。