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LNP技术的概况。为什么mRNA用这个来递送，同时LNP技术面临什么问题

尹莉芳

递送系统

2022-12-08

基因递送系统，实际上主要分为两类，病毒类和非病毒类。第一种，病毒类，实际上前期主要用的是腺病毒，腺病毒就包括替代治疗的一些基因。实际上它的风险是比较大的。第二种非病毒类载体。如，LNP，实际上它是由可电离的脂质、中性脂质，胆固醇和PEG脂质四个来组成的。LNP包含两个缺陷，第一，脂质分子本身具有一些免疫原性，第二，不加修饰的脂质体，没法达到靶向递送。新一代的LNP对结构做了化学修饰，增强靶向递送作用。

LNP技术的概况。为什么mRNA用这个来递送，同时LNP技术面临什么问题

孙志娟

药企战略

新药项目

2022-12-08

2010年开始，其实很多大药企就已经开始在做LNP，我们从他的专利和发表文章都能看出来。LNP和mRNA借疫情的原因，才有结合一起，产生了mRNA疫苗。

阳离子脂质体怎么研究出来的呢？要从几十万脂质体分子当中筛选出一个毒性还可以接受的阳离子脂质体。这个阳离子脂质体是LNP的重要组成部分，因为mRNA本身是带负电的，如果包裹它的是带正电的，就能形成电核的稳定性，所以LNP是mRNA很好的载体。阳离子脂质体的毒性作用是其中的难点，所以它的辅料也是很大的挑战。

LNP设备在小试放大阶段是可以用的。但是这个设备也不完美。如何把设备优化，商业化批次后，设备怎么办？这都需要克服。

开发离子交换树脂有哪些注意的点和误区

尹莉芳

新药项目

改良型新药

2022-12-08

第一，药物的解离性质对于我们形成复合物的性质、载样量、释放度都会有影响，这个和药物的本身性质有关系。因此实际上不是所有的药物都能做，对药物是有选择。

第二，单纯的复合物是无法满足掩味和缓控释的需求的，因为它会泄露，所以会在外面对复合物进行包衣，采用纤维素等缓释衣膜的物理膨胀和离子交换来达到掩味和缓释的目的。

第三，它药物的载药量比较低，因此对于药物规格又提出了一定的要求。同时还有辅料的选择。国产的这种辅料不多，大部分还是依赖进口。在新剂型里面，新辅料是限制了我们开发的。

不论仿制还是改良，都需要注意树脂里面的孔隙率或者粒径、制备方法，以及药物浓度比例，时间、温度等等。还有包衣过程要求也比较高，辅料和制备工艺等等。

离子交换树脂改良的核心是要看是否体现它改良的临床优势，它是不是能满足缓释的效果，减少波谷的现象，带来临床获益等等，要做药动学实验，还要做三期临床验证，所以临床费用都很高，时间周期会很长。

谈一谈复方制剂开发情况，其中有哪些误区？

孙亚洲

业务布局

医药创业

药企战略

2022-12-08

复方制剂开发在中国一直是受限。主要阻力来源于临床医师，临床医生不认可。在国外已经被上市的很多复方制剂，在中国都不见得能批下来。把药做成了固定的复方制剂，限制了医生的灵活用药，给药剂量的个体化。

那么我们复方制剂的立项就有几个基本的原则。第一，必须是临床上常用的，临床医生普遍都这样使用的。复方制剂一般都是为了达到三个效果，1、起增效协同作用；2、减轻副作用；增加用药的顺应性。第二，剂量要相对固定，最好剂量不要太多，我两、三个剂量组合就够了，六七个剂量组合做起来难度会加大。

复方制剂开发有几个误区，首先从临床上复方制剂开发是一个交集，不是合集。辉瑞上市的既能治疗高血压又能治疗高血脂的复方制剂，并不是说高血压病人也可以用，高血脂的病人也能用，它不是1加 1 等于2，不是把两个适应症合并，而是既有高血脂又有高血压的病人才能吃这个药，其实是把适用范围缩小了。第二，不要把中西药做成中西药复方。国内现肯定是不批的。第三，就是药学制剂开发的主要问题。复方制剂一定要关注到各个药物的理化特性，有易溶的，有难溶的，大剂量的，低剂量的。性质的不一样，规格的不一样，就会带来各种各样的问题。复方制剂还有药物之间的相互作用这个也是需要注意的。

提高生物利用度得达到什么水平才能获批？

孙亚洲

药企战略

新药项目

2022-12-08

国外近十年固体口服制剂以提高生物利用度，获批的药物大概只有三个。从我 85 年参加工作，我们单位就接提高生物利用度的项目，到现在为止CDE没有一个批出去。所以大家就可以好好考虑为什么提高生命利用度不批，有几个技术方面的问题。

第一，获批上市的提高生物利用度的药物，以非诺贝特为例，他经过一系列的改进，提高生物利用度，最后把结构都改了，还做了BE，做了验证性的临床试验，做了原研药才做的事。

在国内，有的药改了五六次，每一次剂量都不一样，也就意味着市场上有同一个药物，同样疗效，不同规格；这样会扰乱市场规则，而且临床医生不支持。你把生物利用度提高了，不良反应能不增加吗？降低剂量真能降低不良反应吗？这个从临床证明是非常有难度的，而且没有意义。我们不能光从自己的角度去思考，一定要从监管的角度，从临床的角度去思考。