抗补体药物来讲，这个立项方面来讲，刚才是说说第一点来讲的是说你首先要解决的是一个临床的需求。第二点来讲是解决临床的需求的基础上来讲的话，你怎么能做得更安全的一个有效。当然第三点要有一定经济效益，毕竟来讲的是说它这个公司要存活，然后同时来讲的话要给投资人带来一定的效益，这是维持整个正常的一个医药生态圈的一个必须的一个步骤。因此就是立项的原则来讲的话，基本上来讲我们是从几个方面来考虑的，就是一个科学的、科学的可行性。第二来讲是说这个获得科学的合理性。

第二来讲是技术上的可行性。第三点来讲是商业化的可行性。商业化可行性里面当然来讲包括一个临床的需求，这是我们的立项的一些基本的原则。至于说靶点来讲的话，一般来讲，就基于我们这三个基本的原则来讲的话，一般来讲，我们大部分来讲的话都针对补体疾病这个相关疾病来讲的话，一般来讲和别的一些肿瘤方面的药物来讲的研发来讲可能路径还不太一样，补体相关的药物来讲，基本的这个立项的基本原则来讲，基本上都是逆向行驶的。

也说先去看你想做哪方面的适应证，这适应证从科学上来讲明确不明确，计算可行不可行。然后商业化有没有可能性？然后在里面再进一步的细化，再针对这个几个可行的基础上来讲，从靶点上来讲，你认为哪个靶点是更安全更有效的更可行的。然后再采取你哪方面的技术来讲，争取能做到来讲是能做的，你药效更好更安全，用药更方便，用药的成本更低。这基本上来讲的是这样的一个基本的逻辑。

其实胰岛素它主要是刚才我说了，那个发现以后它真正的是直接跟糖尿病是相关的。然后我们之所以得糖尿病，因为的胰岛素分泌不足，所以说它肯定是叫长生不衰，整整一百年发现了到今天。那刚才我也说了，如果我们能够真正的做到那个管住嘴，迈开腿，然后注意自己的饮食习惯，其实包括你比如抽烟等等你都能把它做好的话，那其实我们不用等到这个胰岛素，我们可能在二甲双胍的阶段就可以把这个糖尿病控制好。

那它的经久不衰我就简单的来说了，其实是我们人性的一个恶劣点，我们真的是见到了这个好吃的东西，你是管不住我们的嘴的，我们真的去锻炼，很多人在跑马拉松等等也好，但是懒惰其实是我们人的本性，因此它我觉得这个胰岛素的这个长盛不衰，其实是我们人性恶劣的反应。

那么其实真正胰岛素到底好不好呢？我们应该这么说，我们打胰岛素比不打胰岛素要对人体更好。为什么呢？因为如果人体在长期的高血糖的这个环境中，我们的器官也好，这个血管、心脑血管包括这个神经组织都会受到损害。但是打胰岛素其实对于血管这个东西的话，它比不打胰岛素好，但是比这个如果不用打胰岛素就能控制好血糖的话，那么还是尽量可以不打胰岛素。

那么这次才有了现在的这个糖尿病治疗的这样的一个共识，就是从锻炼和这个食物控制到二甲双胍到前边的二联的口服控糖三联的口服控糖等等，其实也都是基于这么多年医生的医学上的这种和病理病理上的研究来这个提出的这样一个糖尿病的用药方案。所以我的意思就是说胰岛素是中级治疗，而且确实它在中国和美国都占了将近一半的这个糖尿病药物的市场，但是希望大家不要走到那一步，在比如说你的血糖还不是很高的情况下，能够通过其它的这个治疗方式把血糖控制好。

我刚刚说了提出这概念的，这个 Craig也是二十年磨一剑，才把一个药推到临床。所以在做 PROTAC 当中，最大的问题是怎么样改善它的那个停留暴露量，也就是说改善的一个成药性。说因为大家都知道这PROTAC 是由三部分组成，有一个靶头，有一个 Linker ，有一个E3配体，那三个加起来，每一个大概就是三四百的分子量，加到一起，可能总体来说就是 800 到 1200 了。那这么大的分子，它的体积，它的半径其实都是比较大的。我们也知道在细胞膜上它是有一定的孔径，那你如果这个PROTAC 这个分子太大的话，它是很难透膜的。尤其就是在我们如果想把我们的一个药物做成口服的话，那怎么样通过肠道来吸收，这也可能是一个很大的问题。

所以归结起来可能就是最大的一个问题，可能就是怎么样提高它的一个成药性，还有一个提高它的靶向性，来降低它的的一个拖靶性。因为刚才这个韩博已经讲到了我们做药其实要考虑的一个有效性，安全性。但是在中国可能还得要加上一个经济性。那说我们在考虑这个安全性和有效性的时候，PROTAC 作为一个新的技术，能够把我们的一个靶蛋白能够从体内给清除出去。所以说你如果找到一个合适的靶蛋白，你通过PROTAC 这个作用机制，所以我们对它的药效不是很怀疑的。

但是对这个安全性可能就有一定的担忧，因为你相比以前的一些抑制剂也好，它的靶蛋白还是在那个地方，你把它抑制完的时候不会造成系统性的毒性。那你如果用一个PROTAC 把它从体内清除出去，它本来就是、因为存在既合理，它本来在人体内又发挥一定的功能。虽然目前的研究表示这个靶点有可能的对我们的疾病管用，但是它有可能在不是在所有的组织当中都扮演一个坏的角色，那我们怎么样来提高我们的这 PROTAC的靶向性以及降低它的一个脱靶性，这也是另外一个很重要的问题，你要在你的该有的组织当中来降解你的所需要降解的一个靶点，同时在你该应该降解的组织和器官当中，你怎么样避免来降解掉你不应该降解这些靶点，这是摆在我们面前的一个很主要的一个问题。

靶点选择来讲的话，主要是因为最终的药物的治疗不是要新，而是要解决问题，要解决这个两个问题，一个是安全，一个是有效。为什么选在双靶点，有时候来讲的话单靶点达不到有效治疗疾病的一些目的，因此你需要选用双靶点。这个双靶点怎么选，来选的话要基于对生物学的些基本的理解，说要对生物学机制要明确的了解。为什么这两个靶点之间有没有协同的效应？特别说是这协同效应来讲，有时候特别针对补体来讲的话还有点特殊。因为补体的化分两种形式的活化，一种是液态的活化，一种是固态的活化。这个固态的活化来讲的，一般来讲就在细胞膜表面的活化，液态的活化就是在血液里面的活化。

因此在这所谓的 solution face 和 solid face 两个情况的活化，这里面来讲的话，它是补体的参与的因子，是刚才说补体因子应用了一种蛋白，几种调节因子都是不一样的。因此从这角度来讲的话，你必须要考虑到你这个要治疗各个疾病来讲的话，是在 solution face 和 sort face 里面，哪一个里面，就是固态的和液相的补体活化来讲，哪个是比较关键的？在这个基础上、理解上来讲的话，哪些靶点之间的协同效应可能是比较明显的，你用什么方法能把它测试出来，这是一个关键的部分。因此说在靶点的选择上面来讲是需要考虑这些东西。框架来讲，第二点来讲的话是说理论的归理论，但是最终来讲你还是通过实践的东西来检验的，因此你需要开发出来这相关的设计，同时来讲要有开发出相关的方法来做体内体外的各方面的试验。因此这是我们考虑的有效性的部分。

第二部分来讲的话其实就是一个安全性。补体来讲的话，其实刚才讲补体的对人体的生理状况的重要性还是不言而喻的，特别补体的缺乏会或者补体的过度一致的话，会导致一些严重的感染和疾病。因为从这个角度来讲，你哪些这个靶点可以做药的靶标，哪些尽可能不要去碰，还是有一定的讲究的。这里面来讲，特别是你要考虑到哪些呢？对疾病里之间的相关性更强，但是对这个抗感染方面来讲的话，现在也或者自身的稳态的维持来讲相对来讲不是那么弱，或者有别的路径来讲的可以给它弥补。这方面来讲是我们选择靶点的一些从安全性的角度来讲的考虑一些因素。当然这些安全因素来讲的话，一定要结合的临床的数据和临床前的数据来做综合的判断。这因此在我们在靶点方面选择主要来讲是考虑安全和有效这是一个最基础的东西。这其实做创新来讲，不是纯粹的求新，求新的目的是为了更有效的更安全的治疗这个疾病。

那个先回答一个问题，刚才我看有好多那个朋友在问，刚才我说的那篇文章叫中华糖尿病杂志 2019 年 9 月 19 号，那个可以去看一下有关糖尿病连续疾病谱。那么我们现在来讲我们这是盛格列汀的发现的故事。这个故事其实要讲到我在 2006 年开始在美国创业的时候，我们做什么呢？做叫 fragment base 的这个 discovery 的这个技术平台，来给其它的生物技术公司提供 fragments 就是我设计合成然后把它放在网上来给它卖。那么当时这个我说了西格列汀是 2006 年 launch 的，那么是我们整个这个糖尿病治疗领域里边非常 directional design这样的第一款的药，应该这么讲，所以当时那个很轰动。

那么作为我们用 fragment space 这个技术来开发，要当我们发现了这个默克公司做的这一款西格列汀，我们发现它其实很符合我们 fragments 这个 discary 的这样的一个理念，它左边右边各有一块，中间有一个这个 linker 连接起来，左边是一个苯环加三个符，右边的话是一个六元的杂环加一个五元的不饱和的环。这个时候我们就来看这个东西是不是可以把它做得更好。那我们肯定是从这个 dpp 4 的这个晶体结构出发，然后看比如默克公司的化合物在晶体里面怎么样。

那么我们发现左边的话这边这个苯环加三个符没有什么太大的改动的区间，但右边的话肯定是有的，因为它对于整个的 dpp 4这个酶的这个结构，比如它的 pass deking handling 以及它其它的 bending set 的话，它有更多的机会可以做得更好。所以这个时候我干了什么事呢？我就设计了一堆这样的 fragments 放在网上卖，因为我不知道我的这个方向是不是正确的。

那么我需要让全球的科学家跟我一起来做，我把它放到网上来卖这个 fragments ，然后发现有一段时间我就说了， 500 毫克，我卖 1000 美金，那么我每天可以卖出去 5 个，那每天挣 5000 美金，比我现在的日子还要好。那么我就要看一看到底是谁在买，那么都是一些那个biotech公司、bio pharma公司，所以大家看到的大概这个机会可能都来自于这一片，那么我就知道了，这一片很不错，那么它可能真的是一个非常好的一个机会。因此在大概 08、09 年，我要自己做了几个这样的化合物，然后这个把它带回了中国，我带着这个产品、带着这个早期的第一桶金，组建一个团队，在苏州开始做。

这就是早期我们为什么来做盛格列汀、一个从技术的水准。第二个我们发现中国，印度美国是这个全球糖尿病患者最多的，我们周围的亲戚朋友太多得糖尿病的，所以说我觉得这个病有可能我这辈子也会得，所以我先救一救自己是吧，真正的我已经跟咱们发布的那个头像相比，我已经胖了不少。所以我的糖化血浓蛋白也在开始向着突破界限的方向走，那么在我自己不好好控制自己的情况下，也用自己的药来救自己，所以这个其实也是救己救人，然后成就一下