那说这个差异化其实大家都想做成一个差异化，尤其是初创公司来说，分析头部的一些公司，它们的差异化，我觉得可能技术的原理大家都差不多，可能大家都做PROTAC 有一个 结合靶蛋白的配体， 有一个那个 Linker ，还有E3的这个 binder ，这样都连在一起就组成PROTAC ，但是我感觉大家的这个差异化主要就是在大家所做的靶点不一样，撇开这个分子胶和PROTAC 的区别，因为有一些公司在说做靶向蛋白降解，目前发生这一块可能就是分子胶和这个PROTAC ，那分子胶可能就是因为这个特点的原因，因为分子胶能降解了，基本上能够跟你的E3配体天然就有一定的作用的。所以说它的选择面以及它目前被研究的可能会比较少一些。所以分子胶来说，可能大家的靶点都比较类似，适应证上可能会有一些差异。然后化合物的成药性以及特点来说，甚至组织分布式来说可能会有些差异。

但是做 PROTAC来说，因为大家可能打法比较明确，你想要降解哪一种蛋白，我直接用这种靶向蛋白的配体也好，这个抑制剂也好，这个变构抑制剂也好，或者是这个不可逆抑制剂也好，只要连上去连上我们的靶蛋白，因为刚才有人问了怎么样来实现这个对靶蛋白的靶向，其实就是我们有个小分子能够跟我们的这个靶蛋白进行结合，通过范德华力也好，或者是通过共价键也好，能够结合到我们的靶蛋白上去，能够紧紧地把我们的这个PROTAC连上。

然后我们的PROTAC另外一边就把我们通过E3配体和E3连接酶连接起来，然后把E3连接酶抓到靶蛋酶的附近，来对靶蛋白进行泛素化这整个的过程。所以说这个 PROTAC 因为打法比较明确，所以带差异化主要就是在靶点这些差异化，以及说一些适应症的差异化。

抗补体风险要我来讲的话，风险是比较明显的，主要的一个原因来讲的话是说补体方面来讲的，说相关的临床数据还是比较缺乏的。同时来讲的临床前的模型和这个人体里面疾病之间的相关性来讲，相对来讲还是有一定差距。因此这又决定了一点，那说这个补体药物的临床来讲，某种程度来讲还是有一定的风险。

其实你看过去，刚才我已经讲到过，说包括罗氏，包括诺华，咱们以前曾经的花了很大的精力来做这个抗补体的药物，为什么它们没有做成反而是来这样来讲的话呢？ 2007 年第一个产品在第一个适应症PNH怎么能获批呢？其实这里面有很多值得借鉴的一个部分。当时这其中一个部分来讲说，第一点是对疾病本身的理解，PNH来讲是很明显的一个补体的过度活化导致。这个来讲过大家都是非常清楚，因此成功来讲这是一个最基本的因素。别的一些项目来讲，自卫失败来讲的话，当时来讲第一点缺乏疾病的基本的生物学了解。因此来讲对于病人的入组和入组标准以及是 reader 来讲的话以及临床重点的设计来讲的话，有时候还确实存在已经有一定的风险，可能会导致一些病人之间的这个差距比较大，然后因此很难统一出来。那药物的有效性或者说对于特别和标准的治疗来讲到底有多大的差别，确实还是有一个比较困难的部分。因为目前来讲针对补体开发的一些经验来讲，目前做补体药物来讲，基本上也都是大家遵循一个相对来讲安全性系数比较高的一个临床设计的方案。

首先是找一些跟补体的相关性比较强的一些适应症来做你的靶点的验证，在临床阶段的这个药物的安全性和有效性的一个验证。然后在逐渐的话像其它的一些适应上面的经营的拓展这件事情的拓展里面来讲的话，说主要是要考虑到一些说你临床重点的设计到底应该怎么来设计，因此这部分来讲目前还是一个在补体药物的临床设计里面的还是一个很关键的一个部分。

因此如果大家关注一些最近的临床的试验的结果的这个发布的一些临床试验的结果的话其实也可以看得出来，说如果一个好的这个临床设计的话，能够快速的把一个产品推向市场，特别是针对补体的药物来讲的。目前因为这个做的实验来讲，大半来讲的都针对新人来讲，都是选择适应的都是一些相对来讲病例比较少的一些严重的一些罕见病。

因此就补体药物来讲，很多都基本上在临床二期结束以后可能都已经提交了 BA 的申报，有时候可能的话会有一个后面的这个获批以后的临床的追踪，这所谓的这个就是批准以后的，所以的临床的是再做一个临床三期，再进一步验证前面一些所观察的一些结果，因为为什么还这种情况下还能够在二期的结果获批呢？因为临床的一些需求，目前在治疗的疾病来讲大部分都是无药可治的一个状态。

这样应该这么说，我们设计出来。其实我们最关键的地方有这种两点。有的人比如说在做 me t0o drag 的时候，它认为你那个稍微改一点，然后可以避开专利了，那就是一个 me to0 drag 是可以往前冲。其实你即使在做一个 follow 的时候，你要挑战也其实是不少的。那首先你能够改这个化合物，改的时候你首先要能突破这个专利，这是第一点。那么改完以后，你在刚才我们讲了很多次的安全和有效上，这两点你是不是也能够突破？那么尤其是作为一个这个糖尿病是一个慢性病来说，安全性可能要放在第一位。那这个时候你怎么样能够更加安全更加有效。

那我们这个化合物改完以后，其实在这个没有上临床之前，我发现了它很多有趣的一些性质，比如说它的金格能，那么比西格列汀要低了很多。所以我们一直认为我们这个化合物本身它很随和，说它能够放到 那个靶点里边以后，它可以很随和的意思，说不像这个比如西格列汀那么那个那么刚，它可以放进去以后，温柔的跟这个 DPP4 这个周围的这些这个蛋白的这些 functional group 产生一个结合，这是第一。

那么第二其实改变了这个结构式以后，它其实影响了不单是它的金格能等这种物化性质。那么它在人体以内的这个代谢有可能是它的结构式的变化，使得这个化合物在人体内的代谢所触发的这个降解的酶以及它走的通道就有所不同，从而也引起了它的这个副反应，可能就比西格列汀要更好，这也是我们的临床上发现的。

那么第三点，可能有人也知道，我们的大概的结构是我们跟西格列汀比，我们多了一个手性的这样一个方式的 group ，那么这个不是一个比如被废弃的一个 group ，只是为了来突破这个专利，而是但我们其实做了比如它左旋的右旋的和一个混旋的，那么都来做了一个对比。那么发现只有现在圣格列汀的这样的一个手性中心，它能够带来的所有的好处。比如说我们最简单，就在一个 IC 50 上，它能够那个比如在这个 single digits 二点几的这种纳摩尔的水平。可是如果你做了一个它相反的这个手性的话，它大概达到 40 几纳摩尔。

那么西格列汀本身在 10 到十几这样的一个范围内，所以这个手性可能也给它带来了非常好的一个这个选择性。比如说很简单，就是一个手套，你左手可以带，右手未必能够带得很好很舒服。我也曾经也对，说过就是一个靶点，可能就相当于是一把椅子。那么什么样的人在里边坐着可以最舒服其实才是最好的。

对了，还有一点我要补充一下，我才想想，你说为什么跑到第一梯队。那其实我们在一期临床的设计上，其实是因为我们对于我们化合物在临床前的这些数据非常的有自信。所以一期的时候我们做了两件事，一个非常大的一期，有的时候我去跟别的人讲的和什么，我们一期居然做了 200 人。大家可以想象，同时我们一期跟西格列汀，因为我们认为西格列汀是 DPP4里边的这个最好的一个要吧，然后我们跟它做了头对头的对比。所以我们一期 200 人里边同时也引入了糖尿病患者，等于做了已经做到了 2a ，那么在这个阶段，在这个就是成果上，我们又请了这个协和医院的姜教授给我们做了定量药理学模型，推导了二期的临床的这个临床的可能发生的这种情况，直接向药监局申请做到了叫做免二进三，所以直接进入了三期临床。所以这也是我们跳得比较快的一个原因。

那么到三期，我们做的是一个比较大的三期，整个将近 1000 人的大三期。在三期的时候我们用等于说补了这个 2B 的实验，等于说用了两个剂量组，这也是我们很值得一提的一件事。给吹个牛。西格列汀它是每天 100 毫克，一天一片。那么我们的这个盛格列汀，在三期的时候我们同时上了两个剂量，一个五十一个100，就等于说我们既虽然是一个从西格列汀而来的药物，但有可能我们用了一半的这个剂量可以达到跟它相同的这样一个降糖效果或者更好的。那么这样的话就可以在安全性的我们大家可以想象又这个加了一倍的安全性、这个安全窗口。所以等于说我们从一期跳到了三期，基于我们早期的药物设计，它带来在临床上那个没有给我们很多麻烦，还给了我们更多的这个好的结果。

其实刚才我已经讲了一下，当时我们立项和在美国最早的时候开始这个项目的话，就是从这个 fragments 开始的，而且也是从这个蛋白结构和对比这个默克的西格列汀的这个结构式。我们来发现了它跟比如说那个DPP4 的这个蛋白之间这些关系，来发现了它们我们还有更多的它没有那个涉及到的一些因素，那么我们这个灵感其实就是从那个发现问题来解决问题，这个是比较简单的一个问题了。其实到底成不成？

我们第一个方式的话，等于说是用了是这个在美国我们的客户的智慧，它们给我们交了钱，买了东西，同时也告诉我们这个方向是对的。那么第二点其实真正的也就是回来得到了一些验证。那么你要说的灵感的话，我觉得这个，不知道这个结构是我们怎么来的灵感，但是应该是所有的、叫做大家一起来帮的忙，找对了一个方向，只是我们最后发现了我们的化合物的分子，然后再做下去。

PROTAC 这个它作为一个数来说，它可以针对所有的靶点，基本上，我们蛋白靶点我们理论上都是可以针对。但是我们因为这是一个清除的这么样一个机制，你并不是所有的靶点你都能都能清除出去的。因为就是刚才这个前面两位这个于总和那个韩博说得很清楚，我们既要注意有效性还注意安全性。所以说我这个安全性还是很重要的。目前来根据公开的一些资料，在研的一些 PROTAC 靶点大概有 300 种左右。所以说这个当技术成熟的时候，如果 300 种这个靶点的PROTAC 都到临床上都能给病人用的话，这将会是一个可能很大的福报。

我在接着说我们的我们挑靶点这么样的思路，虽然目前是有将近 300 多个靶点在研，但是真正的我们在挑靶点的时候，除了刚才韩博说的就是我们是需要针对真正临床上未满足这些需求，比方说一些病它目前的这个发病率比较高，甚至些罕见病，但是它没有药治，那这样话这就是我们需要选择的一个适应证。

那然后说我刚才也加了一个经济性，那在在中国集采的这么样的一个大背景下，所以说我们是除了有效性，只要我们怎么样才能把这个经济性给做上去。那还有一个可能说我们作为一个新的技术的话，有可能我们就值得尝试一些新的靶点。

那波总刚才说目前成熟的，在国外的一些头部公司当中，目前所做的一些靶点，可能就是我刚才已经提到的这个像 arvinis 的雄激素降解剂、雌激素降解剂，还有说治疗我们的这个老年痴呆这些蛋白的。然后说从 arvinis 的管线来说，它可能就有一些这个 irex 4，然后还有一个 state 3 ，这两个都是跟自身免疫相关的，但是同时它也能用到一些肿瘤当中，甚至 state 3k 有可能用到一些抗纤维化的疾病当中，还有说，你包括一些国际公司它可能做了一些 bdk 的一些降解剂，在国内一下大家都知道百济它们是也做了一个 pdk 的这么样的一个降解就在临床，所以 bdk 也算是一个比较成熟的靶点。

那除了这个之外，可能作为分子胶来说，分子胶这一块可能就是像以前来那度胺，它们的所能降解的一些蛋白，比方说这个 ixf 1 ， 然后 XF 3 ，还有说这个还有 CK ifa 以及那个 JSP 1 像这些蛋白。然后说我觉得一个比较有意思就是 C 4 它除了这些 XF 1 和 3 的这个降级之外，它还开发了一个一些方案的降解期。

因为一些方案可能知道的人很多，那目前的大家都知道一代二代三代包括这个目前四代现在也，在临床上的效果也很不错。那说 C 4 它们开发出来一个 l858r 的一个的针对这一个变构位点的一个降级剂。所以根据它们公布的一些临床前的一些结果来说，因为它这个 l88r 是在外显子 21 上，所以它基本上就能够针对刚才大家所说的就是一代二代所面对的那些变异，比方说这个 t790m、 c797s 这些变异体。所以总的来说，这个在PROTAC 目前在研的靶点还是很多的，成熟的被验证过的在临床上目前大概有那么十来个。就是即将要推到临床上，可能大概有十三四个左右。