那么这个问题非常大，我就跟你讲，临床终点它是一个疗效的评判。所以在一期临床、二期临床，三期临床里边，终点是不同的。你如果使用一期、二期，是自我 validate 你去达到你的验证概念的目的的话，那你自己设立什么标准都行，这个完全是你自己的这个选择。但是如果你是用来申报新药做注册临床的话，别忘了我们做新药开发的都是围绕着监管部门的指挥棒转的。所以我们就一定要遵守他监管部门规定的终点。

 

美国的 FDA 是循证医学执行最严格的一个机构，它往往有 guidance to 的 industry ，有这样的这个指导性文件，这不容你来协商，就像我们中国你去跟那个台湾香港能跟你来协商，我们可以闹独立吗？主权问题不容协商，所以这个是不容协商的，你跟他没有那个谈法对吧？ FDA 说你要做啥，是 pfs 就是 pfs ，是OS 就是 OS。 这里边有一个常见的现象，说在肿瘤里边如果它是一线治疗，那么一线治疗是首先是它是未治病人，所以它离死亡还比较久，很多疾病离死亡还比较久远，所以往往一线治疗是可以用 pfs 作为主要终点的。那么在二三线的时候，那就说不过去了，往往是要有 OS 作为终点的。

 

那么你如果讲信迪利单抗，它的 pfs 有错吗？也许没有错，但是这个监管部门的认可是非常关键的，因为我们在新药开发的时候不是我们个体的行为，它是一个业界的行为。所以如果像它这样， K 药已经好几年之前就已经在一线获批，不光达到了 pfs ，它后续的 OS 已经成熟，已经有了数据的时候，你再拿一个 pfs 去跟他说事，这个就显得有点比较滑稽了。所以这就是为什么信达在这边受到了 FDA 的批评或者不接受的这个原因。

 

那么另外一个，odac它是一个独立的组织，是 FDA 请来的外部专家。比如说请李院长，请这个张教授，李教授这些人不拿 FDA 半分钱，他也不许拿这些 sponsor 的钱，要不然他是一个 conflict of interest ，所以他是独立的，由他们来评判，最后这个药它的疗效和安全性，整个的这个 package 对这个药是 favorable 还是不 favorable 对吧？ FDA 可以采纳他的意见，也可以不采纳他的意见。所以这是他美国的一个特色。你知道吧，跟我们国家就不太一样了。那么回到肿瘤和非肿瘤，那这个终点范围太大了。肿瘤刚才李院长说了，OS是金标准，但是一般在周末期后线是 OS 是非常合理的，在一线治疗就显得不合理，所以往往会有 pfs 对吧？那么在非肿瘤领域里边，那就看你疾病了对吧？你要是这个化脓性直接肠炎，它就是没有 score 对吧？你如果是牛皮癣银屑病，那它又是另外一种 score ，有的时候你是抗生素的话，那这又是另外一种评判。这个都是有 guidance to 的 industry ，不是你拍脑袋的，这是按照监管部门的要求，你要去做，做不到对不起这个要求，因为这个药物就是受他监管的。

任何药物的话它都是要起效。那么起效是怎么样评价一个药物起效，这实际上是一个很关键的问题。大家在肿瘤里面都经常听说 OS 是金标准，是黄金终点，但是现在的话也不见得都是这样。比如说我们知道有很多的药，有很多的病它是治不好的。很简单的，除了肿瘤之外，高血压、心脏病很多病都是治不好的。那你要做一个抗高血压的药，治疗高血压的药，那你以什么为终点呢？不是以 OS ，而是以降血压为终点了。那么在这个 odca这个会议上， FDA 提这个提出了，这个项目的话是以 pfs 为终点设计，认为这个不是以 OS 为终点设计，那么认为是不是很准确？这个观点我个人是持保留态度的，因为现在的话很大一部分的临床试验都并不是以肿瘤的临床试验，并不是以 OS 为最终的终点，也不是以 OS 为 people study 这种上市的终点。因为 OS 它牵涉的非常多，典型的一个就是出组之后的后线治疗，你可以控制患者在入组是期间内它的一个治疗方式。但是出组之后有什么样的治疗，那么实际上是五花八门的，是各类各异的。那么大家知道很多因素，包括环境因素，包括经济因素，包括社会因素，包括心理因素都影响到这个患者的影响，那么也又影响到 OS，为什么我们还这么看 OS 呢？因为它是一个客观的金标准，活着活着，死了就是死了。但肿瘤进展 pfs 的话，它除了受这个客观因素影响，肿瘤是否进展还受主观的判断影响，还受随访时间影响。

   

那么在 FDA 批准的这些药物里边，实际上有大量的都不是以 OS 为金标准去做的。那么这一点的话我觉得是可以讨论，但并不是直接说不以 OS 为研究终点，就是一个错误，以后就不能这么做了，你要这么做 FDA 就不批了，这个大家大可不必，我们还有专门的一篇文章去探讨。

 

那么不但是 FDA 会批 pfs 为终点，还会批 orr 为终点，包括这些优先审评上市的这种确诊性研究，也有大量的不是以 OS 乃至不是以生存为重点的，这些项目都获得审批。但是大家要考量到一个因素，就是这个项目，因为美国已经有很好的治疗方式，而且肺癌是个巨大的瘤种，在不同瘤种上边考虑不同的研究重点，也是一个很重要的因素。小瘤种可以考虑 orr pfs 尽可能上市，因为大瘤流种的话它影响因素很多，那么可能就会有更高的要求。

那我先简单跟大家说一下临床试验的过程。那临床试验中的试验要注意不是宝盖头的实，是尝试的那个试，这个意味着是通过正规的医学途径，对不同药物和医疗器件在人体中进行有效性和安全性的比对，包括研发、测试、评价和观察等等之类，以便获得这个药物的全面的知识，目的就是要验证它的有效性和安全性。那么临床试验是在动物实验完成之后，经过验证是没有问题再上人。所以在临床试验之前的所有东西我们叫临床前。那进入临床之后，我们有临床试验上市前，分为三个阶段，我们分别简称为一期、二期和三期。那么只有通过三期之后并且经过国家局的审评通过，接受他的数据和质量以及有效性和安全性的证据，那才能够批准上市，进入药房药店，就是我们今天平常能够吃到的。然后上市之后也还会一步做研究，所以可能会是 3 期的 3b 期或者 4 期，然后还有一些上市后的研究等等之类，简单的时候就是这么多。

对，这个正好吴老师提到大分子吸入。那么实际上是我跟ucb就做过这个项目，跟 ucb 合作做抗体的大分子吸入。我们做到临床二期，当时做的是这个白介素13这个抗体。但是这个抗体就是说哮喘，在所有病人的这个哮喘表达里边都有这个13，但后来说因为几个大公司的这个 13 都没有做成，后来我们就是做到临床二期就停掉了。

 那么刚才吴老师提到的这个大分子的几个说特点，那包括这个稳定性等等。我们做成干粉以后稳定性非常好，就是在 40 度，这个 75 rh 吸入下只能保存一年以上，然后它没有产生任何聚集体，所以这个稳定性非常好，也是包括这个吸水性等也是解决了这个问题，但是针对这一款药物。当然我也知道其它一些可能也在做这个大分子，像吸入那胰岛素也是一个比较大的分子，但是它已经是干粉了，像这个辉瑞的 Exubera，那这家公司做胰岛素吸入已经是上市两年，但是因为它的这个装置做得比较大，再一个就销售做得不太好，那成本比较高。后来 mankind 的也做了一款比较小的这个胰岛素吸入，那么也是上市，但是它是叫赛诺菲来做推广，塞诺菲是胰岛素全球第二大经销商，所以它的推广力度不是很大。后来mankind 在前年大概自己接回去了，自己拿回去这个销售权自己做销售，可能去年报的数据大概是两三千万美元，大概是这么一个情况，所以这个大分子是可以做成干粉的。刚才吴老师提到，基本上就是用这个喷雾干燥和喷雾干燥冷冻等等一些手段，主要就是它确实无定型，然后怎么样稳定，这是一个比较难题。

咱们对这个大分子开发和小分子还是有一些区别。小分子刚才陈总总结的也非常全面了，确实是有很多的那个要求，尤其是仿制这一块。小分子，因为它化学结构也比较轻，，它总归一个大部分都是一个晶体，然后做成微粉化以后维持它的一个晶体结构。那大分子就不一样了，大分子大部分是无定型的，然后经常是原液，它的意思就是说我这个蛋白多肽是在一个溶液体系里，它体系一直跟着它的，它是不能脱离这个缓冲体系，除非你把它加赋形剂冻干或是怎么样。那么在做大分子吸入时也确实会看到很多的问题，因为大分子尤其是分子量更大一些的话，它会有个三维结构的一个活性问题，你要保证它一个活性的稳定，它的三维结构的稳定，否则它失去活性，即使把它递送进去也没有意义。那么它有疏水基团、亲水基团，然后怎么去保持活性本身就是一个课题，本身它是一个大分子方面的一个课题，那么我们肯定是要熟悉这些大分子的特点，然后你同时也要熟悉吸入制剂的一些要求。那么在递送的时候，我们会参考小分子的对递送的要求，因为目前也没有什么法规，大分子吸入自己没有什么单独的法规，所以它在吸入制剂，目前大分子的吸入以溶液为主，其实国外也有很多在往干粉方向走，因为作为干粉的话，它的稳定性会比溶液好很多。

那么目前国内可能在刚开发的可能觉得干粉投入比较大，那么先做个溶液，那么后期慢慢的我觉得也会往那个更高端的这几方面走，因为干粉毕竟是便携式的，然后也不需要冷藏。你像大分子的话基本上都是要低温保存， 2 到 8 度这样的低温保存，做到常温的非常非常少的。

那么还有一个就是在装置方面的话，装饰方面如果是雾化溶液其实你要考虑的更多的可能说它雾化过程当中这个会产生很多的剪切力、这种破坏力，那么这个分子是否能够耐受这个剪切力，能够耐受这个雾化的破坏力，那不同的装置它的雾化的能量是不一样的，那中间要做一些筛选对比。

然后说药物的吸附，那大分子是很爱吸附在那个壁上，本身小分子雾化的时候也是有一部分的药液会吸附在那个壁上，会有损失，真正能够通过雾化装置吸入到进口吸入的雾化溶液其实也在 50% 以下，其实有一半是会损失在装置里，普通的雾化装置。当然如果说是震动网筛式的会好一些，那你的装置做得越好，装置的那个残留越少，那么对大分子来说是个很重要的问题，因为小分子的话成本是不能和大分子比的。那个大分子如果做个单抗，你粘掉了，在 壁上面粘掉了一半以上，这个成本是非常高的。所以它这个装置可能会需要挑选一下，选择一些更好的、更定制的或者说吸附能比较小的一个装置，这样损失会比较少一点。如果做成干粉的话，那个事情就更多了。

如果做干粉的话，目前其实国外还在临床阶段，目前真正上市的还不多，我们能看到一些，那么它的工艺是有别于常规的小分子工艺，通常是喷雾冻干的工艺可能会更多一些，单纯的喷雾或者喷雾冻干都会多一些。那么这个无定型的最后出来的是个无定型的粉末，那么这个粉末的那个储存和要求是非常高的。那么它应该是一个非常爱吸水的一个状态，所以这都是它的一些技术的，包括你这后面生产的环境条件，吸入控制都会要求比较高。这个目前我们还没有走到这一步，就是雾化溶液目前会是国内的一个主流，干粉的是我们大分子吸入的将来的发展趋势。