我过去的几十年的职业生涯，都是在做生物制药的 cmc 这一阶段的，在这个 cmc 其实几个主要关键步骤，比如说细胞株，它必须要一个高产的细胞株，要是稳定的细胞株，那么还有一些好的培养基，还有这个规模化的生产，后面的这些 QC 质量分析等等，所以这些东西实际上是在整个药物开发当中其实是很重要的一部分。

 

除了这个 drug discovery这一摊，要找到新的靶点，找到新的序列，那么真正要把它这个药做成，就是成药性，实际上是完全要看这个 cmc 的功力。那么在过去传统的方法做的时候，实际上是靠经验靠。其实经验积累下来很多的东西都是很难说，因为它本身生物的东西就是一个 uncertain 的一个东西，一个不确定东西。所以很多时候我们在这个过程当中都会遇到了我们叫被动筛选的过程或者被动的得到结果的过程。比如说我们在做细胞株筛选，通常当你转一个基因组的时候，你根本不知道它到底是表达量是高还是低，或者它是稳定还是不稳定。所以我们要通过大量的筛选，有的时候叫 100 块板，50块板，甚至更多的不同的实验来确定这样事情。所以一方面实验要增加了，另一方面的话这个毫无疑问工作量也增加。所以这个给带了药物开发也带来了一个很大的困扰。那实际上在我们过去的几十年当中，大家也是 get used to ，这个还很习惯在做这些事情。

 

那么我们在这做了几十年以后，我在想的是，既然 AI 的技术已经发展到现在这样阶段，当然我们有时候很可能会把 AI 神化，以为是这个 AI 像上帝一样，把新靶点找到，把新的什么东西找到。但是我是觉得现在 AI 的技术发展到现在这个阶段的话，至少是可以把这个自动化的过程，把人类说一些经验，不能量化的一些经验是可以通过 AI 的技术把它反映出来。

 

所以我们在开始这个把 AI 技术应用于 cmc 平台的时候，我们首先集中于在第一个很关键的一个步骤，特别在 cmc 可能关键的第一步，就是细胞株的筛选。那通常一个药物生物药物开发要找高质量，要好的东西的话，通常这个细胞株的质量是很重要的。所以很多的公司在这个传统方法都是花了很多的精力，人力也好，花了很多钱也好，都来买这些好的细胞株，或者来筛选好的这个细胞株。那么这个毫无疑问，对药物开发当中确实是一个很大的 bottom lack，那么在我在过去的工作的时候，也在想着如何来解决这样问题。实际上最大的一个问题就是如果把这样的工作量减少的话，实际上是对，我们药物开发成功率是提高的。

 

什么意思呢？通常我们在我们在 drug discovery找到时，通常有 candidates ，通常有 10 个8个很多。因为后期的工作，有很多的工作量，实际上它是drug discovery没办法把所发现的这些 cavity都能够送到 CMC 阶段。那么它只能是靠自己的经验，10个里面选一个，10个里面选2个往后面走。那么如那从这个概率上来就比较麻烦了，万一你这做错的话就错。所以实际上我们真正的并不是 AI 是因为很热，我们才应用。实际上就是因为 AI 发展到这样的阶段，可以跟生物的痛点可以结合起来来解决一些问题，从 long term wise 从 high level wise ，我们是可以帮助药企能够解决这些最大痛点，就是能够提高它的药物的开发的成功率。

 

那么另外一个就毫无疑问了，就是整个的成本降低，速度加快，这个完全是整个做药，任何一个外行人也知道说这个做药慢的就很贵。那么我们希望是从通过 AI 的方法，至少在 cmc 这个平台上，我们能够帮这个药物开发当中来消除这样的痛点，这是我们这个初衷。

这个是一个挺大的问题，就是全球 AI 赋能， AI 加制药的 AI 公司其实有几百家是不止的，以前有一个统计大概是 300 家以上，但是这两年发展的又特别迅速，所以说肯定是超过这个数目。那我们也是在看一些已经上市的 AI 公司，到目前为止上市的 AI 公司，据不完全统计、保守的统计是 14 家。这里面的 AI 公司覆盖了基本上各个层面。有通过 AI 做大分子，有通过 AI 做小分子，有是纯粹做算法，有是做软件，然后还有是去通过 AI 去做这个临床实验。所以目前上市的公司就是这样的一个情况，就是 14 家。而且你如果看下来的话，这些公司绝大多数都成立在 2012 年到 2014 年左右，就是这些上市的 AI 公司。

所以说 AI 公司，你如果看这个趋势的话，从早期的这种技术上的研发到后面进入到下一个阶段，比如说上市，大概都需要很长时间的积累，至少得需要 10 年左右的积累。所以说这也就是给我们现在的 AI 公司可能就绘制了一个前景，说你很难去做到特别快速的去把自己的这些技术和产品做得很领先。 你需要一定时间的积累，包括你的数据上你的算法上，还有这些验证方面，所以说需要一定的积累，这可能是给我们尤其是国内的 AI 公司，大家戒骄戒躁。你从主要玩家的情况，按照商业模型来分，有注重在 AI 的算法上的，比如说薛定谔它是一个老牌的 cadd 的公司，但是现在也是做一些 AI ，它的主要的产品就是一些软件，但是现在也做一些内部的管线。

 另一个是以纯粹的是以管线为主我刚才提到的 Relay Therapeutics，它通过 AI 的算法来赋能自己内部的管线研发，所以它把自己的管线推到现在有三个项目，有两个项目在一期，因为它做的是管线，所以它上市相对来讲比较快一点。另一种Exscientia ，它是以跟大药厂的合作为主，它有很多管线，但这些管线绝大多数都是合作的管线。所以目前来讲从这个玩家的情况上来看，大致分为这样的三种玩法。

英矽智能可能我们是很难定义自己属于哪一种。我们自己有自己的软件，我们也有自己的管线，现在有 30 多个管线，覆盖在这个免疫、癌症、纤维化和神经系统疾病四个领域，同时我们跟外部也建立了很多的合作，所以说我们感觉自己一个综合体，这就是可能我们与其它 AI 公司之间的差异。我们相当于在每一个业务板块上都有自己一定的布局。

那这个其实要看你是在哪一期了，就是临床试验是哪个阶段呢？你动物实验，药物动物实验的数据可能是不错，但后面又失败了。那么这个时候你要怎么样去控制呢？这就会涉及到人体临床试验的总体设计和实施，首先要遵循 GCP 伦理科学和合规的原则，那么还要根据你的适应症的目标来做，这其实题目是蛮大的。

 

我简单地说的话，如果说你在从动物实验到 first inhuman ，就是 fih 的实验的时候，如果你不确定的话，其实有的时候你在国外的话比较普遍的，要做的就是有一个叫 0期 临床是吧，很少有人提到，当然你要做0期临床试验，还是有一些这个先决条件的，说不是所有的都能做0期的临床试验。从这个首先从odac 这个会议上， FDA 的信息很明确，就是已经说了药价高低不是他们考虑的因素，临床价值他们唯一的考量因素。所以要想提高这个临床试验的成功率，这个设计临床试验的路程很重要。

 

刚才提到了0期 临床试验。什么是0期临床试验呢？其实就是微剂量的临床试验，它是就造几个人，是健康的这个人，确定临床体验的实验中发现的作用机制是否能够在人体中也能呈现，比如说生物酶的结合、抑制等等，这样也能够提供一些初步的代谢作用。那结合这个 PK 的这种非常初步的结果，那么再来做进一步的筛选。而且这里面还可以用一些这种医学影像的技术来探索这种实体生物在体内的分布状况。当然这种用的是不多，并不是所有的药物都适合来做0期的临床试验，在一期的 first in human 之前，只有具备一定的性质的药物才能够去考虑 0期这样的降低一期的失败率。

 

那什么样的药物可以做可以考虑有0期的方法呢？一个是比较有明确的，比如说抗肿瘤，我们有抗肿瘤的活性和靶点机制非常清楚，这样你能够非常明确地知道哪些临床预期的效果是什么？第二个它的治疗指数比较宽。第三个，你有比较好的能够预期的血浆浓度。第四个，就是在预期的血浆浓度下，可以实现低剂量、短暴露时间药效的靶点这样一些机制，比如是用药时间一定是多少天，一定会怎么样。还有候选方的 PD 就是药物这个药效学的检测方法比较确定、而且已经完成了，这样你在考证靶点的机制时候就比较容易做到。还有这个一定是小样本量的，比如一般来说都是 6 - 10 个可评价药效的靶向效果，所以这是一个可以参考的。

 

当然0期和 一期 之间，它是有区别的，那 0期 并不是安全性和诊疗探索，所以一期一是探索安全性，那作用机制上面也是会有一点差别。这里面还有很多其他的一些特点比较，因为时间的关系我就不说了。那么还有一个说如果没有把握的时候，那么 在二三期之前，你可以先做一个探索性的实验来确证，然后再确保后面的这个正式的临床试验的成功。我这边其实可以给大家举一个例子，就是抗新冠的时候，大家就知道人民的希望，瑞德西韦这个临床试验中国失败了美国却成功了。那这里面是什么原因呢？其实就是因为这里面临床试验这个关键就是实验终点的设置是非常关键的。那中美临床试验对临床症状改善的终点设置目标那是完全不一样的。美国采用的是调整性的这个实验设计就二三期，那根据第一阶段的临床试验数据，对第二阶段的临床数据进行修改。那中国采取当时的方案是传统的临床试验设计，不管阶段，一个终点目标成功就成功了，不成功就不成功。那美国第一阶段和中国临床试验的这个一竿子到底的这个主要重点目标入组期都是二十八天内，临床试验改善的时间采用六分制，等级量表，如果受试者从入组到 28 天治疗后降低两分就有效，不降低两分就没效。然后中国的整个实验就把它分成一分是初院，二分是住院不需要吸氧，三分是住院需要吸氧，四分是住院然后需要高通量的供氧量装置。 5 分时住院需要体外有创机械通气治疗，6分是死亡。而美国就不是这样，美国是在第一阶段结束之后，对第二阶段的结果目标进行了调整，就分为三档，出院、无需住院但需要家庭供养，第三住院无需供养。所以你这样能看，相对来说，美国实验方案修改以后，这个主要终点指标达成受试组从入组到 28 天后治疗后，上面任何一个有这个效果就是有效，所以造成了临床试验最后在美国的结果非常显著。而最终就是和中国的临床试验完全就不一样了。

 

所以假设第一阶段是一个二期临床试验的方案设计，对于这个实验结果的三期临床试验方案设计的判断的调整，那是非常重要的，这就是能够增加你后面 query to study 这个成功的几率。刚才人民的希望这个案例也说明了，在新药临床实验室，当申办方对新药的属性还不是那么了解的情况下。那么探索二期工程实验方案的重点指标的设计是必须要非常仔细的考量的。因为成功的三期实验中的目标一定是建立在稳健的二期假设验证成功的基础之上。

我觉得其实一个项目的失败，最主要的问题还是这个药好不好，所有的统计学方法都是去演示，真的一个药如果要是你找到了合适的目标去把它展现出来，那是瞎子都能看得见的，那两条曲线分的是无穷的开，绝对不会是这个需要很细微的统一的方法，今天用播音，明天用什么这等一系列才能看得出来的。但是如果说在方案设计方面的话，其实我有一点建议说是申办方不要贪心，一定说是不要贪心，一个好的项目能解决一个问题，解决一个临床问题已经很好了。我们最常见的是一个临床研究，一个 people study 想证明太多的事情，那么把 pfs 也设进去，把 OS 也设进去，把临床研究疗效也设进去，把各个方面都设进去，然后再追求各个什么速度等等一系列的。

 

如果踏踏实实的能够有一个好药，不过这也确实是，因为我们现在 me too 、we too、we better 、we best 这样的环境下，那么速度就是战胜一切的。那么谈不到这种新机制新药物，那么可能都是在抢时间。但是如果说是在说一个关键性的问题，说设计的时候，方案设计的时候别太贪心，因为很多事情你得到的和付出的一定是一个成正比，你贪心了，你一定要得到付出，如果你设两个研究终点，你要分阿尔法值的，你要想靠照顾一个太大面的一个人群，你就可能会失去这个患者，那么你的有效率就会下降，任何成功都是有代价的，任何事情你占了便宜一定会在其他地方吃亏，这就是我的一点小看法。 

这个问题其实是问到了公司的主要的战略决策，但是你也是承认了业界的一个最大的特色。我们业界什么最大的特色呢？我们这个业界最大的特色就是一直在做买卖。我们所有这些大的药企，比如说罗氏，辉瑞，施贵宝基本上百分七八十都是买来的。你看 K 药 O 药这些药哪一个不是买来的，买有错吗？买没有错，关键是什么呢？它就是要强强联手对吧？你也许这个创新研发能力强，但是我的商业化，其他的这个生命周期的开发以及管理好，这样他才会把产品做到极致。所以我们如果要去通过 license in 来达到多快好省的目的。

 

首先你要对这个 license in 的产品和中国所针对的人群以及治疗的现状要有精准的理解。如果这个产品它的定位在中国有一个明确的未满足临床需求，那么不用太多的人，可能在肿瘤领域里边，那几十个单臂的研究就能够注册了。那如果你是有标准治疗的话，对不起了，头对头比较，随机对照，不管是 2 比 1 还是 1 比1，那都是几百号人可能好几年。这个就是根据产品的特色，根据治疗的现状，关键的词是未满足的临床需求。