外泌体的技术瓶颈,从投资角度看不同外泌体公司的技术区别价值
BD投资外泌体现状
王波
2022-12-13
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尹航
34
反正从我个人这方面来说的话,找最多咨询的就是AI药物设计。第二就是外泌体了。而且其实这两边还有有不少最近的一个交叉和融合,包括外泌体里面这种多组学呀,像 AI 的话其实也提供了一个非常强有力的一个工具。我想说的就是跟所有的这种创新技术一样,我其实觉得,就跟我们老生常谈一样,对于投资来说的话,是不是解决了一个没有解决的临床需求,也就是一个medical need 必须要有自己独特的技术,有自己的核心技术能够解带,有这种满足临床需求才是这样。那外泌体整个领域如果说最大的技术瓶颈到底是什么?这么多人在做这个外泌体的这种产业转化到底有什么?还在限制这个领领域的发展,我个人其实很赞同。如果现在咱们在说做这个科研这些,咱比方做一个试管什么一个培养品里面做这些外泌体的哟,在显微镜下看一看,这都没有问题。但是如果要做到检测,如果要做到工程化外泌体如果要做到这种干预的话,一定得需要有这种可大量生产的指控的技术。包括像那种蛋白质的碎片、细胞膜细胞器蛋白质的聚集物,很多这些东西其实都跟外泌体其实混在一起。刚才说这些这一个领域其实最主要的一个技术瓶颈是外泌体非常小,必须用特殊的这种技术手段,包括这种电镜的技术手段,包括像这个注重它的这种布朗运动等等这样的这种技术。所以说如果能够生产,可以这种进行进一步调整的外泌体是第一步,不但是能够生产,而且如果对于药物来说,你不能说这一批生产的外泌体跟下一批生产的外泌体是不一样的。每一次生产的这种细胞其实比方跟传统的小分子药物来说的话,它其实还是有比较大的 variation, 怎么进行合适的指控,确保每一次生产的外泌体是可以重复的,可以质量控制的。我其实觉得这个是一个整个领域最大的一个技术瓶颈。当然了现在各个公司或者更多这个创新企业也在尝试这种不同的方法。包括这个我们上海 EV 发展的这种基于曲率和模组份的多胎探针,就是能够利用人工智能的方法设计这种能够捕捉跟疾病最相关的外泌体,就是不是所有的外泌体都一样,经常也有人问我说,那你刚刚说外泌体做这么多通信,现在又说疾病的事,那我正常人里面不是也有很多外泌体,我怎么来做这个区别的确是在正常人的血液里面其实也有很多的外泌体,最多的来源其实是来自于血小板。大家知道这个凝血机制实际上是非常需要这种微颗粒叫 microparty 它其实是在表面的没激活的过程中切割这个血液里面的这个 PRO surrounding 到 surrounding 来激活一个凝血机制。这些也可以说细胞外囊泡跟外泌体这种类似的囊泡其实并不对于这种疾病提供信息。而我们所关心的是哪些跟疾病相关的?我们的这个探针就是特意性的靶向这些疾病。所以像我们这样的技术,包括像 codiact 它其实也是包括使用自己这个独特发展的这种排组这个色这个排组色谱注来这个提出外泌体他们自己当时在吸引投资人的主要的一个亮点,就是自己在这个麻省西部有自己的厂房,包括还有这个 500 升的这种这么制备剂量非常大剂量的一个制备柱所谓的我们那个管的中式这种中式的制备柱,然后通过不同题不同不停地填充两千两千升的这种剂量。持续地加入可以这种生产比较大剂量的这种外泌体。还有一个就是现在包括咱们国内也有不少的这个公司在做。在十四五的规划里面明确地指出了就是要发展干细胞分泌的这种外泌体的工程化,还有治疗技术,这位置也作为一个我们可以说对于国家未来生活技术展望的一个亮点。在干细胞就是对于不同的干细胞,它因为有很多的跟周围的细胞沟通的需要,跟环境沟通的需要,它是产生外泌体比较高类型的一种细胞。所以包括现在外干细胞来源的各种外泌体,在这个治疗的过程中,其实也是可以提供比较大量的外泌体,可以较为容易地进行这种指控。
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其实CQA也是一个lifecycle,它开始有Pre CQA,CQA,最后还有不断地升级,它不是固定的东西,它一直在升级,实际上确实是一个动态的CQA。实际上我们对工艺的理解的程度还是很不够。真正CQA影响安全性和有效性这几个方面,就像我们讲的抗体聚体,如果聚体多了高了,大家都知道会引起免疫原性,但是聚体多高会又怎么样?因为我做了很多商业化生产,可能给大家分享一些更后期的,市场会有些不良反应反馈,那我们收集出来,真正分析,这种聚体是不是对免疫原性或者真的有些什么影响,还是真正对酸碱区会有些影响,我们的发现跟大家有些不同的看法,因为以前你临床可能几十例、几百例,你还没有真正到商业化生产,你真正用到的病人多,你才能真正发现哪些是我们该控制的。根据现在监管有个上市后持续的一个工艺验证,这时候也是我们不断地修正我们CQA的一个过程。几个阶段的CQA是在不断发展的,所以你开始尽量争取跟监管部门让他们把我们的范围放宽一点,因为确实批次性间的检测和工艺都会有很多的差异,批间差异会有很大的范围,你如果给自己留的空间不够,你将来真的会很痛苦,很多偏差。一定给自己灵活的范围,将来你慢慢对工艺的理解会越来越深,我们的CQA也会不断地改进。97 2023-12-27
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CQA作为一个关键质量属性,需要注意哪些问题?
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在CMC申报中,CQA是如何确定的?需要基于哪些层面的考虑?
关于CQA的问题,实际上是整个在CMC申报当中的核心问题。第一层面就是CQA就是对分子本身的理解。第二个就是结合我们工艺控制和质量控制能够把CQA做好。所以大概有这几个层面我们可以来考虑,比如以抗体分子而言,实际上我们看放行的质量标准,所谓作为质量标准的基本逻辑就是如果中间缺了某一项,它可能就不能作为一个合格的分子,比如纯度出问题,那可能造成安全性的影响。无菌出问题,也会造成一些安全性的影响。这里有分子本身属性,也有工艺相关属性。换句话就是我们如果一开始不知道,如何理解一个抗体分子的CQA,我们可以先从大家都通用理解上的放行质量标准里去看。这里面有包括纯度类的、杂质类的,包括安全性的、外观的。有时候外观为什么是CQA?或者是不是一个质量属性?因为有的分子产生了一些氧化,跟活性相关的话,有时候颜色上是看得出来的,它会偏黄或者其他颜色,那我通过外观就能看到它的问题。对于一些冻干粉针而言,如果水分或者密封性出问题,那它的外观上就会发现有塌陷,或者有些不是很好看的状态,也能够提示我们出了问题。所以如果一开始的时候我们看药典里面,包括很多文章里这些放行标准的一些基本设置,我们就能够了解大概哪些质量属性是必要的,因为本身它就跟放行的基本逻辑是符合的,这是第一个层面。第二层面就是随着我对工艺的理解和对分子的理解以及在临床应用过程当中出现了一些问题或者发现,我们再来反馈到药学上,再来加深我对CQA的理解,从而制定更加符合临床表现以及工艺和质量表现的CQA。这是从分子生命周期的角度对CQA的理解。还有不同维度,其实对于CQA的理解而言,它并不仅仅只是分析层面对它的了解。比如我们从工艺上来讲,如果有些参数,像细胞培养里面pH、温度,下游有不同的填料或者是剪切力、压力等等,它是能够帮助我们看见整个分子从上游细胞培养工艺到下游纯化整个过程当中的一些变化或者敏感点,我们是可以通过工艺的开发和对工艺的深入了解发现的。换句话说有些层面可能我在分析放行本身,包括成品的表征本身,我不能发现它一些变化,但是我在工艺层面就发现它特别容易受剪切力影响或者特别容易受pH、温度的影响,在这种情况下我们就可以借助一种信号或者提示做一些测试。换句话说从发现的角度,我们可以从工艺、放行、表征稳定性来综合帮助我们判断。当然我们还是那句话,药品最终是服务于临床,在临床上我们发现如果有任何一个药学指标会和临床使用的安全性跟有效性会有一定挂钩,那就往往提示它就是一个CQA。121 2023-12-27
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