随着技术的进步和不断突破，有些我们过去认为不适合的做缓控释的药物，因为技术的原因，材料的进步或者设备的进步，现在都能做，所以这些都是动态变化的。

 

有些API不太适合，第一，半衰期特别短或者半衰期特别长，我们就不太适合做缓控释。如果它半衰期太短，你做缓控释制剂需要的剂量就特别大，一般技术很难达到。如果这个判断期很短，我们需要很大的剂量，这样我们可能就很难做到一个制剂规格，如果做很多剂量规格，临床开发费用会很高。半衰期特别长，大于24小时的药物，我们就没有必要做成缓控释，它自身就能够达到我们的长效。

 

第二，首过效应非常强的药物也不适合做成缓控释。如果药物的首过效应非常强，释放又非常慢的情况下，很多药物，生物利用度会因为首过效应的原因降得很低。第三，浓度依赖型的抗菌药物，就不太适合做缓控释。缓控释的目的是将血药溶度削减掉。

 

第四，容易成瘾性的药物也不宜做成缓控释。因为它不断地刺激感受受体，这样会强化成瘾。第五，溶解度特别小的药物我们不适合做缓控释制剂。溶解度太小，生物利用度就受限，我们如果再做成缓释制剂，生物利用度更会有所下降。第六，在小肠中不稳定的药物也不宜做成缓控释。

 

关于做缓控释的必要性，第一，从适应性方面，有一些长期用药的，如高血压、代谢方面的疾病。第二，疗效需求。有些药我们不做成缓控释，疗效上就不能产生我们应有的疗效。比如帕利哌酮不做成缓控释，那它产生的椎体外系反应让人难以接受。第三，降低副作用。有些药虽然我们能达到疗效，但副作用我们接受不了。比如阿奇霉素缓释干混悬剂，它的剂量是两克，一次性服用，如果不做成缓控释，就会出现严重的胃肠道反应。还有一种情况以上三种都存在需求，像阿司匹林缓释片。三个因素都能使我们研制缓释制剂。

 

国内外都没有这个缓释制剂，我们来研究新的缓释制剂，这实际上是非常有挑战。比如我们有些药经过长期使用后发现新的用途。那么新的用途如果我们不改变它的动力学特征，可能无法发挥它的作用或者无办法使用。这时候我们可能做成缓释制剂就有价值。如氨甲环酸，它是用来治疗黄褐斑，目前经过长期使用以后，我们发现如果低剂量长期口服效果比外用效果更好。低剂量长期口服至少需要服用6个月到12个月，这个时候做成缓释制剂就非常有价值。

 

我们来设计缓释制剂，首先通过临床来回顾，不断地计算，我们群体药代动力学要获得它最佳的有效最低浓度是多少。把这个浓度作为我们理想的稳态浓度，再绘制理想的药时曲线， 把PK和PD关联起来以后，获得理想药时曲线以后，我们通过预实验获得体内外相关性，结合相关性获得我们想要的钥匙曲线。然后通过现有的成熟技术来获得比较好的工艺。那么它的难点在哪？就是如何通过临床数据获得我们想要的药时曲线。

吸入制剂是通过特定的给药装置和患者的呼吸，把药物以气溶胶或者蒸汽的形式递送到呼吸道或肺部，发挥局部或全身的治疗作用。吸入制剂的通则包括我们 2020 版药典的通则里也有一些不完善的地方。

 

吸入制剂，包括就是五类，一个叫吸入气雾剂，第二个就是吸入粉雾剂，第三个吸入喷雾剂，第四个吸入液体。吸入液体包括吸入溶液和吸入混悬剂。吸入液体用之前要加到一个雾化装置里边，通过不同的雾化机制，有压缩空气的、震动网或者超声波，通过不同的机制把液体分散成气溶胶，然后递送到我们的呼吸道或肺部。可转为蒸汽的吸入制剂很少，把一些可能含挥发油性的中药转变成蒸汽来吸入。

 

审批监管方面，第一，关于药械组合，吸入制剂一定要用到吸入给药装置，通过装置才能把我们药物变成气溶胶递送到呼吸道和肺部。在国外，FDA里边是比较明确的把吸入制剂定义为药械组合产品。实际上我国的监管部门并没有把我们的任何吸入产品界定为药械组合产品。第二方面就是关于批准上市的产品，2018年到现在，我们药监局批准上市的吸入制剂品种大概有 8 个，其中7个都是吸入溶液，另外一种是吸入混悬液，八种产品都是仿制药。那为什么吸入溶液这么多？关于吸入溶液，指导原则里面明确地说，不要做生物等效性，做一个药学研究就可以批下来。布地奈德的吸入混悬剂，这个品种其实在国外很早就批了，2013年有布地奈德吸入混悬剂的指导原则，由于难度系数大，到2019年才批准上市。吸入气雾剂、粉雾剂、喷雾剂从2018年到现在还没有批准上市的。

 

很多企业都在做吸入制剂，人口老龄化，肺部感染的越来越多，市场空间大，国外的产品在这领域处于垄断地位，这两年吸入制剂在做临床备案的品种也非常火热的。

按照制剂的形式来分类可以分为大整体和多储库的缓控释制剂。市场上大多数主要是口服缓控释，我们任何位置都可以缓控释，颅内给药、肌肉注射、静脉注射都有可以缓控释，临床取得主要效果的主要还是口服缓控释。

 

按照释放机制来分类，骨架型、膜控型、胃内漂浮型。骨架型缓释剂如茶碱沙丁胺醇双层缓释片，它的茶碱部分，羧丙甲纤维素做成骨架材料，直接一压片就可以。组成复方制剂来治疗哮喘，销售额也非常好，和激素药物联用，减少激素药的使用量。膜控型缓释剂以不溶性衣膜作为药物的释放屏障和控制模式，像罗红霉素缓释胶囊。胃内漂浮型缓释制剂比如像硫酸庆大霉素、克拉霉素缓释片，它就需要在胃部滞留，滞留时间长一点，好发挥它治疗肠道感染的作用。

 

渗透泵控释制剂比较少，它生产难度太大了，它是靠渗透压驱动，形成特殊的装置来发挥作用。比如硝苯地平控释片。

1、尽可能考虑差异化选题

2、多考虑未满足临床需求

3、做高技术壁垒，难度比较高的仿制药

4、从有中外质量差异的角度出发寻找产品

5、通过构建技术平台开发特色仿制药

6、通过一致性评价实现弯道超车

在前人的基础上往前迈出了一小步，就叫创新，所有的创新都是渐进式、迭代式的，做一些这个真正能够有新的创新价值的，me better 就已经很好了。

 

1、从药代动力学特征这个角度去考量

2、从构效关系上来找优势

3、从药物的毒代关系上做改进