梳理纳米晶从研发、生产、临床、上市过程的壁垒
纳米技术纳米胶束剂型
王波
2022-12-14
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何军
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a、首先就是原料药。
第一个，原料药的力度和晶型肯定是我们要去关注的。晶型是贯穿在整个制剂当中，甚至到成型的制剂后，我们也要关注可能存在的晶型变化。所以原料药需不需要修饰，可能溶解度是一个方面，可能对于晶形或者其他物理性质的改变，可能也是我们需要去关注的。而现在我们做研究当中，其实对于前要的修饰，我们常规的认为是降低溶解度方面，我觉得还不应该局限在这个层面上。
第二个，对于原料药，如果是进行修饰，我们用多长的链来进行修饰，这也是值得深思的问题。在我们创新过程中，我们发现不同脂肪酸长链的修饰，其实药物的理化性质可能会有比较大的差异，包括它的结晶形式。
b、研发过程中
研发出来的产品怎么进行质控，这也是一道坎。因为现在没有非常好的微观评价手段，去评价粒径的均一性或者大小，很多都是要通过药代动力学参数来对粒径进行评价。特别是在做仿制过程中，其实纳米晶磨下来后，它是有一定的粒径分布范围，如何去评价粒径分布范围与参比制剂基本一致或者完全一致。
第二个，对于体外评价上，纳米晶现在借鉴的是微球的一些评价方法来对它的体外特征进行评价，但是合不合适？
纳米晶结构的外观形式，片状、颗粒状、不规则球状或者类似这些形状，都有可能对于它的释放会产生一些影响。这些微观水平，我们只有从多个角度或者多个纬度上看这个事情，才可能真正理解这个品种的特点，这也是我们现在存在的障碍。
c、生产过程中
第一个瓶颈就是无菌度的问题。
其次就是在碾磨过程中，碾磨的时间，，碾磨的次数。如果用高压匀质，可能还有高压匀质的压力，这是我们要去着重考虑的一些参数，如何保证罐装前中后各个阶段的装量的一致性，这也是我们值得深思的问题。
d、临床上
纳米晶在临床上时间周期比较长，投入比较大，时间周期越长，这个病例的脱落率也会越高，这样也会造成一些障碍。
另外，对于纳米晶来说，不同的注射部位它的吸收特征可能是不一致的，是不是我都要去考虑注射方式，带来临床用药的药代动力学的不同特点，这也是我们要关注的。
e、上市过程中
一方面是专利问题。另外从审评上，对于这类制剂的审评，不管是仿制还是改良，现在的标准我们都是对准FDA或者EMA，甚至有些方面可能更超过FDA或者EMA的一些要求。其实在审评这块还是我们面临很多的挑战，因为它是微观结构上的盲点比较多，所以导致CDE在审评审批中，会有很多的顾虑。
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您刚才提到外用制剂实施生物等效会有很多不确定性，那实现生物等效有哪些关键因素？
如果是没有最新的FDA提的这些替代性的体外临床试验方法之前，你用人体的临床终点去做生物等效是非常不容易的，具有高变异性，花费巨大，这是这种药的特点，因为皮肤外用药在人体中吸收的也少，那么你要从血液中查这个药，基本上查不到或者查到很少。像以前用临床终点的方法做它的变异性就很大，首先要确定一个评估的方法，就是很有挑战的事情，比如疼痛，你抹了这个药后，减轻了多少疼痛，如何把它定义，这个很难很难，也就说评判标准是很难的事情，那用一些替代的体外生物等效的方法就极大的解决高变异性的问题。像FDA推荐的体外药物释放IVRT的技术方法，还是比较容易做的，如何选择一个人人造膜，如何建立模型？他都是有一些标准的方法。体外药物渗透IVPT 还是有一定的变异性，当然要比通过人体临床终点BE要小多了，这是他改进的方方面面。501 2023-09-15
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你们这个缓释罗哌卡因是二类改良新药，那它上市后的盈利窗口期是怎样的情况？
它在美国的保护期基本在一年内，但因为这个改良型新药还是有些特殊性。比如在市场上，如果我们只聚焦在国内的市场，其实挑战很大，后面肯定会有很多的竞争者会很快跟上，所以我们觉得美国市场是一个重要的市场。在美国市场，缓释的布比卡因目前已经上市了十多年，但是它每年的销量还是在增长。我们是一个缓释的罗哌卡因，罗哌卡因对比布比卡因在心脏毒性方面还是有一定优势，所以我们有一定的信心在这个市场上扮演很重要的角色。我提一个点，各国的用药其实有很明确的差别，在美国布比卡因在局麻的使用是远大于罗哌卡因，但如果你看中国市场，罗哌卡因的使用其实是远高于布比卡因的使用，其实中间有很大的区别。在国内他们针对罗哌卡因的安全性，特别麻醉医师已经广泛地接受，那我们也希望外科医师对这方面也能接受。我们做缓释罗哌卡因的二类改良新药中间还是有很多的困难，特别是我们是同时中美同时开发，包括刚刚提到很多辅料的选择，分析方法的制定。你是根据美国药典还是中国药典，那中间不一致的时候，你怎么样说服两边的监管单位。特别是复杂制剂，我觉得产业化是一个很大的挑战。比如我们是一个早期的研发型公司，我们不可能自己盖厂，因为在这段时间对财务的负担是比较大的，所以我们在找CMO的过程其实也遇到很多的挑战，因为这个复杂制剂，我们用的罐子基本上都是我们自己设计的，如果我一进去就要把他很多东西改变，整个产线的替换会造成我们成本的上升。500 2023-09-15
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那多糖类药物在产业化方面存在什么问题？
产业化对于辅料这块就会面临这样的问题，就是有些辅料用量很少或者只有几个药在用，或者只有一个药在用，比如我们现在研发的非那雄胺喷雾剂，之前国内没有任何药使用羟丙基核聚糖这种辅料，所以我们要从头研发，从零开始，要把这个药的辅料作为一个质量标准、检验方法来做，那对于单个的药来讲，其实研发成本是比较高的。其他的辅料也是面临类似的情况，其实不是我们做不出来这个产品，而是在经济效益比面前，如果我们的销售范围局限在国内，市场包括用量就会受限制，所以我们未来也是需要把视野放到国际市场去，中国研发出来高质量的原料或者辅料甚至制剂，我们要往国外，往全球市场推广。500 2023-09-15
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你们是做多糖类药物的开发，那开发这类药物从原料、制剂、辅料都存在哪些壁垒？
从糖的角度来讲，它是个大分子，不像小分子一样是一个固定的化学结构，特别是在做仿制的这块就会有一个难度。就是我怎么样跟原研的保持一致，因为一致的范围不是完全一样，而是在哪一个范围是可取的，首先这个范围要定得很准确。第二个，它的结构解析，不像小分子，就是一个质谱或者核磁，就能把结构鉴定出来。从大分子糖类的角度来讲，它要表征一个结构，它就需要很多个指标，比如一个小分子做4到5个项目就能把表征出来，但是大分子可能要做八个甚至十个指标，才能够讲这两个东西是一样的，在工作量来讲基本上就是翻倍了,这是从原料药或者辅料的角度来讲。第三个，缺乏一些研发的手段和经验，小分子有很多工具，包括分析方法，大分子来讲很多工具还是缺乏的。在中国上市的多糖类药物除肝素类外，还是比较少的，所以我们整个行业缺乏一些研究经验。第二个就是CDE的评审老师也是在一个逐步认知的过程中，这个会给我们的研发形成一些难度或者壁垒。我们公司用什么方法解决以上这些问题呢？肝素是一个注射产品，因为是作用于凝血系统的，是危险度比较高的一个产品。那我们现在做辅料或者做一些外用的制剂，我们就拿肝素的标准来做，因为注射剂需要达到很严格的质量标准。那我们外用的制剂，比如多磺酸粘多糖或者我们的辅料羟丙基核聚糖，我们把它的质量标准变得跟肝素一样，那在这个情况下，出现质量问题的概率就比较低了，这是我们解决问题的一种方法。所以要提高整个行业对多糖类药物研发的水准，需要大家共同努力把各个方向，包括软件的、硬件的分析仪器、分析方法的质量标准能够建立起来。另外刚才葛博士也提到仿制药里辅料的影响，辅料对缓控释制剂，包括一些特殊的制剂里，它对于药代动力学的影响是非常大的。那我们也需要去突破一些辅料里面的分子结构、质量来提高整个国内的仿制药研发水平。500 2023-09-15
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从技术角度来说，您是怎么看国内和国外仿制药的？外用制剂方面，国内国外审评的要求是怎样的？
从法律的要求角度，我们做仿制药离不开几个维度，一个是产业的上下游发展情况，一个是法律的发展情况。从产业的上下游发展情况来说，现在国内有些产品我们想做仿制药开发的时候，非常多的制剂里的关键辅料是找不着的。再一个从生产产线的角度来说，有一些产品的生产线，其实是不太容易找的，就是有一些大家特别喜欢关注的东西，比如热熔挤出到处都在做，他可能就相对容易做，而有一些比较特殊的制剂，特殊的产品生产线还真就不好找，这就限制了我们做仿制药的发展空间。另外法规方面，FDA最近十几年做了很多工作。举个例子，局部用药，好多厂家想做仿制药的时候，FDA以前的指南，只有一句话，临床终点BE,那有时候你想去开发一个仿制药，好多局部外用药，比如抗炎的或者是局部治疗疼痛的、瘙痒的，这个评估，这个药物药效方面的评估，不像其他口服药那么明显，那么它的评估是非常难的，所需要的受试者人数是非常庞大，很容易就需要上千人，还有它临床研究的变异性很高，这就使得判定BE等效是非常难的。像有一个公司尝试做这样的产品，但是负担很大，所以他就慢慢开发了好多替代的方法，比如，IVRT、IVPT等等，这些方法同时促进了仿制药的发展。国内的指南都是比较宽泛的，比较大的，比如外用制剂的指导原则或者是透皮制剂的指导原则，你把那个指导原则仔细拿开看，面面俱到，但是到了细节方面，有好多问题你不知道该做到什么程度。我前两天看见群里有一个人说，我这个产品要做大临床，那么我做大临床，我这个产品需不需要Q1，Q2，Q3，这个问题要是在FDA的环境下，我可以明确地告诉你不需要，但是在中国环境下我就不敢做了，因为不知道。我们的仿制药虽然近十来年得到了很大的发展，但是我们还是要看到，我们还是比印度还要差，我们还是有一定的空间去发展。500 2023-09-15
