之前我们也邀请过很多从事研发的嘉宾,每个人所擅长的都不同,您的个人经历是什么样的?
李明丽
晶型
改良药
2022-12-07
我从一开始就从一位普通的实验员再到研发,对整个研发过程也比较清楚,对于企业的质量管理体系还有设备管理积累了一些技术转移和放大经验,知道在做的过程中如何通过人员协调来进行,后来在山东大学读了博士以及博士后的课题,知道了整个实验的经验和理论,加深了对新药研发的理解,药物研发是系统性和科学很强的过程。现在我依然在从事药物制剂的研究,将我学的一些理论知识运用于企业的研发,自己也在工作的过程中得到了很多提升,知道如何去做药物研发,去选择合适选题服务企业。在做的过程中一直带着工程思维的方式去做研发,在研发过程中经历了很多项目,在这些100多个项目里又有普通也有复杂的,将理论和实践紧密结合,使得我更加游刃有余。

欧洲做连续化的多不多,技术水平如何,与国内对比,双方的差异化
钟明
连续流微反应器
2022-12-06
微通道反应器现在还是概念居多,除了拜耳还是在微尺度下运行之外,其他的产业化运行的装置,有些结构上不同的变化,有些通道上超出1cm的限制,所以在大化工和精细化工方面,国内是超过国外的,但在制药行业和中间体,国外的应用比我们更多。根据chemtrix提供的数据,由于疫情的关系和国内对原料工厂的整治,欧洲许多原先不做前端产品的企业,从17年开始也陆续开始自建原料药厂。
评论区里也有朋友在问,有没有FDA认证通过的?实际上是有很多,但并不是全过程都是采用连续流微通道反应器,只是整过过程中的某几步。我们知道大部分应用都集中在中间体,原料药的也有,Cipla药业、味之素、诺华等都有大量的报道。集中反应也是各种类型都有。
邓老师,高校的连续化研究,高度在哪里?对比企业所作的探究,差异化是什么?有没有产业化的案例
邓建
连续流
2022-12-06
目前我们的大团队大约有7个老师,核心的研究是偏向产业应用。早期对微反应器的流动特性分散特性以及反应器结构对这些的影响做研究,对反应器的基本规律的研究花了比较多的时间。基于这些基础研究,才有后面的应用。清华应该是为数不多的几家可以自己设计反应器的,而且我们的反应器和市场上的不太一样,可以根据化学反应的基本规律或者基本特征来量体裁衣,而不是通用设备。
除了基础研究,我们这边的产业化案例在国内无论是高校还是企业,数量上还是比较多的。我个人在硝化、重氮化、偶氮这块做的比较多。我今天重点讲一下聚合物这块,目前微反应器的应用在聚合物还是挺多的,比如苯乙烯、特殊要求的聚苯乙烯,低分子量窄分布等等,用传统的技术很难去做。聚合物体系最大的特点是粘度比较高,通常要加一个反应物,比如丁基橡胶溴化,双键含量很低,添加的溴的含量很少,相比比较极端,实际上是非常难的,。加上有副产物溴化氢,需要快速的从很粘的体系里脱离,会涉及到很多传质和反应耦合的问题。
我在医药企业也做了比较长的时间,所有对医药企业也算比较了解。国外还是比较关注连续流,也发了专业文章明确讲到运用连续流的工艺做出产品上了临床。但国内还是滞后一些。但这个问题目前只限于原料药,不涉及中间体、特殊反应,不存在法律法规上的问题。药明、合全、博腾、凯莱英、药石等都有连续流的团队,有专门的研发部门。据我了解,合全大约有70-80人的团队专门做连续流。所以医药包括精细化工品,这方面技术的发展也在行动起来了。对于医药来讲,在传统的反应器里无法完成的反应,比如极端条件高温高压,在连续流反应器里就比较容易且安全。微反应器也能够把原来的而一些步骤变得简单,比如超低温卤锂交换等反应,-60°-70°,使用液氮比较麻烦,但如果用微反应器,或许就根本用不到这么低的温度,因为连续流的时间控制会非常精准,不像在搅拌器里,会长时间停留。哈有就是一些商业化的原料药、中间体,有稳定需求的,也比较适合使用微反应器。
目前核心的问题是学校输出的相关专业人才太少,所以对整体技术、产业向前推动的动力不足。

陈光文老师,能否从您的团队目前所作的爆炸物的连续流未反应来谈谈连续流的应用
陈光文
连续流微反应器
2022-12-06
现成的微反应器买来有时候会不好用,工业反应无法进行,成本很高,要实现生产过程可能要几十套微反应器花费巨大。所以我建议如果要用连续流反应器,可以采用管式的,在实验室先自己动手操作试验。可以买三通后面接毛细管,用长短不一粗细不一的毛细管多试验,把整个过程特征摸清后,再来考虑过程的放大。
火炸药这块很多会涉及硝基化合物,尤其讲求安全问题。我们团队最初做硝化,这些问题都要考虑:安全问题,要考虑工艺安全性,控制剧烈温升;涉及固体产物的,要考虑怎样利用不同反应器把产物导出,例如结合利用震动式超声反应器。对于硝化反应由于上次的爆炸事件,目前在江浙这带,很难再采用传统反应器方式进行审批。即使采用微反应器,有些反应步骤也很难获得审批。所以现在还是要考虑把微反应器和传统反应器相互结合,来实现反应过程的连续化。
其实微反应器只是一种概念,并不是所有微反应器微通道都要求小于1毫米,实际使用过程中,通道结构和尺寸都可以发生改变,只要能把过程实现连续化,都可以不拘泥于某一种反应器形式。可以根据具体的反应过程去选择反应器。
早期有做过硫酸铵、磷酸二氢等,主要是快速反应的过程。20%浓度的氨水绝对温升是37°,30%的氨水绝对温升是50°,其实有很多反应器去选择,之前有一个企业用的是涉硫的管道式反应器,混合完后放走大量的热量,热量来不及带走就传递给液氨形成汽化,会造成管道的震动并带来安全问题。如果采用微反应器,就可以一次性解决问题,温度高了,微反应器的换热器带有原位换热的过程,就可以保持安全性和规模化生产。
通过尺度的改建,把通道尺度增加,对粘度大、流动性小的阻力降速也很有影响。
如何解决产品结晶后堆密度不够的情况?
张福利
制药绿色技术
2022-12-05
我来说一个最近做的一个小课题,有一个人加了我的微信,他来问我他们有一个产品结晶以后,堆密度不够,比别人的稍微低一些,有什么办法?我觉得很多企业提出的疑难杂症都很奇怪,现在我的态度反而是不管是什么难题都是要认真对待的,于是我让他给我寄了一个样品试试看,结晶看起来简单,我安排了一个工作十年的博士去做,博士思路清晰,首先把他们的样品和别的公司对照品对比了一下,很快我们把图谱、数据等都拿出来都分析了一下,基本上没什么区别,晶型也一样,没什么问题,他跟我们描述的是刚刚结晶出来像味精那种晶体,但是在烘箱里就变了形状,堆密度就不够,所以说我们的博士呢就把他的工艺重复了一下,把结晶出来的东西弄出了个单晶,结构非常清楚,里头包含了分子的溶剂,差不多是1:1的溶剂合物,非常漂亮。原因就搞清楚的,晶体是DMSO,一进烘箱,DMSO就变成了蜂窝状,所以说他的堆密度不够,这样的话原因就搞清楚了,思路也就出来了。后来我们就跟他说了解决方案,加点别的溶剂啊什么的,剩下的具体工作他们就去做了,通过这样一个小小的案例呢,我长期做工艺改进,后来也常做报告,上升为一种指导理论,实际上分子与分子之前有的是成氢键、共晶等,有大有小,这个例子告诉我们DMSO能够和底物结晶,但是又不是很牢固,在一定反应条件下又能解开,我就很高兴在实践中上升到了理论,理论又能指导实践。后来一个星期他们就解决了问题,从这里我就觉得研究非常有意思,能够给企业解决需求,这种案例非常多,而且也需要平时经验的积累。我们现在解决企业的疑难杂症,技术问题,是我们现在非常重要的业务。