你刚才也说了一个情况,因为一般我们大家在理解一个问题的时候,都是根据靶点的创新。然后你现在刚才说的一个平台的话,针对肿瘤特异性的抗原,那这个这里面的话,然后再相应的做一个 TCL engager 这块细胞 engage这一块的话,通过三抗的一个方式把这种T 细胞跟那个相关的一个靶点给连起来。你们这样的一个确实思路也比较少,能不能针对肿瘤这种特异性抗原跟针对靶点的相关的一个创新,稍微给大家也扫扫盲。
方磊
医药靶点
疾病靶点
T细胞
2022-12-14
我想我理解了波总的问题了,就是说这个怎么去理解,这个肿瘤抗原这一块怎么去选择。我觉得其实就你去思考这些历史,你比如说HER-2比如说EGFR 那这类是最经典的肿瘤抗原,也是肿瘤生长里非常重要的通路。你发现这类抗原它有两个特点,它第一个是说肿瘤表达非常高,但正常组织也不是没有,HER-2好一些,EGFR 可能就更我们讲说正常组织表达更多一些,所以它毒性更大一些。那你过去的时候你作为单克隆抗体,你的手段很少,因为单克隆抗体就一个AB CC 杀伤活性。另外一个就是阻断活性,它可以阻断HER-2的 signal,阻断EGFR 的signal,不让这个肿瘤生长对吧?那你只有这样你才能够成为一个药吧。
 
但事实上,其实你在后来大家可以看到很多很多的其实是一个肿瘤标志物,它在肿瘤上没有生理学功能,但是它这些肿瘤标志物反而肿瘤上表达很高,正常组织表达很低。那在过去的单克隆抗体的手段或者ADC就是单克隆抗体的这些手段,其实这靶向这些标注它是失败了的,但你现在就不一样了,现在我们有你可以连个读数,对吧?你现在可以这个就像我现在做的我可以做提升 engager,那我直接它这个肿瘤标志物就存在一个特点,就是说它肿瘤和正常组织的差异更大对吧?那我需给我抗体作为我的一个制导,我后面连 ADC 也把和连我们的T engager 也罢,那我就是把这个直接杀伤肿瘤的细胞给拉过来,那我们的弹药部分不一样而已。所以说再一次发现你就又发现过去一些肿瘤标志物,它又是一个好的肿瘤抗源了。
 
所以说这个其实随着这就我说的随着技术和平台的这个,你过去扔手榴弹对吧,你现在扔导弹,未来你扔极速炸弹对吧?最后你是不是能定点扔原子弹?是不是你让这抗体去找到这个肿瘤,那你就能直接去解决肿瘤这个问题。所以说就是随技术手段的加上我是技术平台的革新,你可以把过去很多不成药的靶点成为一个靶点。
 
还有一种办法就是说你做抗体的前提做 property 对吧,只要你肿瘤拔高,正常组织表达有也不怕对吧,肿瘤里面才会被活性被释放出来。

乐普生物现在在 ADC 的话也是一鸣惊人,走到业内头部,但乐普板块确实也比较多,乐普处于产业化阶层,从乐普的一个角度来说的话,它是怎么样去理解一个相关的,就是怎么样一个形成它的一个独特的打法。另外还有一个问题的话,可能对于这种你现在在这样一个平台里面的话,你对这种咱们目前的一个平台的话,怎么样去差异化的一个创新?咱们的差异化创新的点在哪里?
方磊
ADC
乐普生物
2022-12-14
好,这个是非常好的问题,就是经常有人问我们这个是这样的一个问题,其实这是我还是非常佩服蒲总,蒲总本身它是这个学基础材料的,还是做器械这个医疗器械,通过医疗器械打下的这个网络,然后又做了仿制药的销售。然后那个时候他其实是真实生物上新三板的第一个产业投资人,他第一次接触这个PD-1,然后谷董就迅速做了个判断,就是PD-1其实就是,治疗就是像像阿司匹林一样,在肿瘤治疗里像阿司匹林一样。所以说那个时候蒲总开始思考他是不是该进入肿瘤这个领域了,他是不是开始做创新药了?那蒲总就自己下决心说他要做三件事。
 
第一个是说他要进入肿瘤这个领域,通过PD-1, 第二他要继续开始做创新药。第三他要做大分子。因为他觉得了中国这个大分子的这个环境,跟国外的差距并没有那么大。所以说 2018 年,他和他的朋友就是出资 8 亿这个乐虎医疗这个集团出资两亿,10 个亿就开始做这个,他是以一个产业思维来做这件事的。他在做这件事的时候,他就想到了说这个产品的临床和最终的商业化。那同时在这个期间,她也有幸地认识到我们的联系CEO Mary ,然后开始了解了 ADC,他通过看这个 ADC ,觉得 ADC 未来是能够替代化疗的,所以他从这个维度去核收购了这个ADC的梅雅克团队,然后给她大量的资源以及最后的临床资源,就是刚才我说的那个,迅速地把这个ADC这个产品内容推上去。那其实在未来,在蒲总的心里,PD-1今年获批,我们PD-1其实也是就像刚才润生说的一样,我们是走了一个难而正确的路,就是当时是选的是MSI-H适应症,这个MSI-H这个适应症只有5% 的病人是 inscreen。
 
同时那个MSI-H这个适应证,同时PD-1我们也拿到了优先审评券。虽然总体来说会慢一些,因为它我们进入这个领域比较慢。所以就讲这件事情就是蒲总从一个产业思维的一个角度,就是说我怎么去构建它。这个这想得很清楚,就是我通过PD-1那个引进以后,打造临床团队,打造商业化团队,进入肿瘤这个领域。当然他自己的这个这商业化的网络是能够帮助这个进一步商业化。那打造这个团队以后,然后又通过战略上抉择的进入 ADC 这个行业。那他是通过收购一个非常好的团队,来通过自己打造的商业化的就是临床团队和商业化团队进一步加速创新。它是这样的一个情况,那同样也适用于我对吧。我加入这边的话,当时蒲总跟我说,就说我让我们做点真正创新的东西。因为那个时候我也在思考,就是说下一代的这个生物技术创新要应该怎么去做。
 
当然刚刚有个问题润生说得很好,就是你首先要把握临床需求,那么把握了一种需求端,这是需求端对吧?那需求端结束完了之后,另外是自己有什么能力,一直我讲说自己有什么瓷器活对吧?我那个时候就思考了一下影响整个生命生物科技技术公司发展的这么一个路径,比如说在 2015 年的时候,比如那时候我们刚创业,你会做当单特异性抗体,你就是个好公司。第二,2017 年的时候,你要会做双特异性抗体,技术上你也能做双特异性抗体,但双抗体谁跟谁拼这个不重要,现在你会做,那你就是一个好的合作公司。但事实上你看到了 18 年 19 年到现在,那我们在思考就是你得有自己独特的技术平台。就是我现在说你不论是双抗也好,单抗也好,你要达到自己的,我把它定义为功能性的分子平台。比如说我们现在在做这个第三代的这个 T 项 engager ,T 细胞连接器,因为我自己本身一直在做 T 细胞的研究。那么通过这些 IO 科学上的梳理,你可以看到其实 IO 通过一个PD-1,然后看到一系列的潮起潮落,各式的免疫靶点之间的一种组合。你到最后看其实包括CAR-T告诉你其实 T 细胞就杀中了最有效的东西。那你怎么去解决 T 细胞的问题,这是个问题。当然我自己对 T 细胞的一些沉积和理解。那所以说我们现在打造了一个我们自己的一个具有自己独立知识产权的一个 T 项 engager的一个平台。
 
那有了这个平台以后,那很有意思了,那你就可以针对我们以这个是一个平台,这个分子平台以后我们可以选不同的肿瘤抗原,那选择不同的肿瘤抗原,其实你就能搞清楚你的适应症对吧,你肿瘤抗原确定了,那哪个肿瘤是很清楚的对吧?搞清楚你的适应症,搞清楚你的需求,然后用 T 细胞去解决免疫不足的问题。
 
那这个其实就是我在思考,就是说在做这个 look 创意这个创意引擎的时候,那我们应该怎么做?那同时从集团的维度中,这些创新性的这些肿瘤抗原,那又可以接毒素,那接做ADC,那其实这个是整个对我们全面研发能力的一个赋能,最后能通过这个乐普生物集团的 cmc 的能力和临床运营的能力。当然我们自己做分子,我们自己对转化学还是有特长的。那通过我们的转化学的能力加集团的一个赋能,就能加速地去实现。这一直我在思考,就是说现在怎么破卷对吧,就是你得有研发,你得有效率,除了你的靶点要找对,你的策略要找对,要找要找自己擅长的事情。第三,就润生说的你得快,其实我在这个地方,刚才润生也讲了,又有快又有质量。那就因为效率你比别人高,你挣的是效率的钱对吧,你比别人有效率,你才给我给你估值才会有价值,你做的别人做不了的事。

因为礼新这一块现在这个 ADC 这一块的话相应的就是做的是非常有特色。但 ADC 这个本身属于这个平台进化型,它有很多点。那我们现在从你如果说假如你是第三方,你有跳出来看你怎么样去看待不同 ADC 公司的竞争力。另外 ADC 它的局限性有哪些?能不能给大家做一个整理。
李润生
ADC
2022-12-14
现在是其实从我所了解到的,从一些大的 cmc ,或者一些独立这一块,其实大家仍然在ADC,基本上说你不是做ADC的,都不好意思说自己做创新或者做大分子了。所以就但是这个还是因为它本身的药效。其实这一波的 ADC,其实从 2017 年开始的,从那个第一个药 2010 年测试到 2017 年上市,就是然后 CTR 这个抗体在连续也是获批,导致就是这一波其实真正是 2017 年才开始的,尤其就是目前那个这两年的其实不是今年的 esco 的那 DS 801 的那个经验的数据。其实这两年 DS 801一直在刷新大家的眼球,它的药效非常非常好。所以其实可能这一波大家也是看到了ADC的一些非常大的疗效的优势。但是刚才波总问了,就是它的局限性,其实DS 801的局限性,就是当时 melotag 就是 feeder 的那个药测试的原因就是毒性大,窗口在,它一直是疗效和药效的一个平衡,所以大家一直在努力,看怎么样才能把这个矛盾给解决掉。
 
因为这个 ADC 刚才问到了怎么样评价它竞争力,那就要从其实 ADC 本身的组成来谈。刚才李景荣老师刚才也说了,就是说其实 ADC 其实是蛮困难的,它基本上包括了四个要素,就是 ADC 首推 anybody 是 drag, drag 就是小分子的读数,然后是通过 link 去把读数和那个anybody的连起来,还有偶联的方式。所以其实它是 100 多年前就提出了这个概念,大概 50 年代才实现了,把小分子偶联到多抗上面去。2020年才实现了,就是说第一个要获批,就是刚才说的 melotag,17 年就退市。因为它毒性大,所以其实这个 ADC 还是蛮坎坷的。
 
你说就是如何评价就是现在如果说大家都做,如果是没有一个长期积累,沉淀。其实你是目前来说是不好去评判说,没经过临床验证,你不好评判说谁的竞争力更强。现在还说实话包括礼新,你需要经过临床的洗礼的。这是这是我的看法吧。

5 月份的话跟美国的 Turning Point在Claudin18.2 的 ADC 这块的话,相当于 2500 万的首付,总里程碑 10 亿美金,这是包含大中华区及韩国以外的权益。那这个合作的一个达成Turning Point他为什么选择咱们?因为毕竟像这类似的综合的还是有不少人,你们这个项目有什么独特性?
李润生
美国市场
ADC
2022-12-14
其实我们自己也在思考,就18.2,其实我们当时推这个项目的时候,其实心里也是蛮担心的,因为其实竞争者还是蛮多的。这18.2这么卷,最终其实我们只谈了半年不到还包括了疫情两个月,我们就谈成这个交易,我们一直在反思,也是为我们后面在做deal,在总结。
 
其实我个人认为,我跟我们内部人也聊过,我们老板也聊过,其实大概我总结了一下,可能 3 点。第一点其实包括Turning Point对我们很看重的一点,就是说我们很高效,我们回复很快,我们执行力很高,就是我们老板角色或者是我们 BD 谈判以及我们其实一些业务部门的支持,包括临床 cmc 独立这边早期研发都非常快,他们问题一回来,基本上第二天第三天就出来了,就让别人感到我们是真想这个deal。首先这个是其实我们一直比较自豪的,跟投资人也是这么在说的,我们执行力会非常强。第二个其实就是这个执行力再强,其实跟产品如果不行,他肯定也是得不到。我们前面也说了,我们这个产品还是有一些差异化设计的,对方也是非常认可的。第三个就是我是觉得其实我们也是跟方磊,我们同学,我也学了很多经验的,就是他们的交易给我们,其实我们提前也做了一些准备的。就是说我们做data package的时候,所有的 data 其实非常重要,就是所有的 data 都有原始记录,都有完整的报告,都可以溯源。其实对方滴滴其实都是花了很大代价,邀请了很多专家,就是对我们滴滴,但是就是最终我们质量还是可靠的。大概就这三点。

伊立替康的难度在哪
严子梦
伊立替康
2022-12-14
那么我们这个伊利替康大家就是看到的这个申报的情况,这个仿制药也好,是改良性信药也好,这几个概念对吧在坐着。那么伊利替康本身就是如果我们严格的就按照美国的这个原因药仿制,那么我们希望买到这个原因药,但是这个原因药的这个参比之剂没进来。然后我们要买这个成皮树上参比之剂的话,一支就要两三万块钱。这可能是一个开发的,挡住了一些人的因素。哇那个成本。然后再说技术,那技术这个脂质体企业这个事情刚才概念上咱们都讲了,就这个不不再重复了。这个这个开发脂质体开发一个脂质体的项目,你有这个技术,这刚才说了开发成本有技术的门槛,还有一个市场这个伊利替康几年前有人提出了就是伊利替康脂质体的这个产品的临床确定性。那么有人质疑这个东西不管是从什么概念,就是脂质体这个概念没有像这个紫杉醇白蛋白这个概念这么清晰呀优势我说是临床治疗的优势。
 
然后这个大家为什么没有在我这是第二个因素,这是说了第二个因素,这个简就是回答为什么没有这么多的人去搞这个东西?然后再说这个技术上。那么就从脂质体你检验脂质体,就是纯分析的脂质体分析。那么从物理的一大串的这个就是从显微镜这个就是滤镜分布这些物理的这一套的检验设备。然后再说化学的分析的,因为这个脂质体都是没有这个紫外吸收的,你又是教室什么,什么电喷雾的这个CAD 检测器智普这些检测器对吧,这个接方法跟分析有机的就是放环的这些路数也是不一样的。
    
作为任何一个药企,如果它的这个就是职级,不是它的一个长期的方向,那么你是不是想系列化的去把这个平台给建起来,把这个事对任何一个公司都可能当时一个门槛儿对不对?这个国内做这个脂质体位球儿的这几公司大家也都知道几家,我就不具体点名字了,就是说你是不是脂质体是你想系列化作为长期你一个公司的发展方向。
 
然后你的团队产品线分析仪器这个制剂设备这么多的方方面面,我们的投入其实全世界在这个方向上并不是太多,包括微球都就是团队公司都不是特别多,对吧,都不是主流的这个制剂制制剂的技术方向。那么这两年因为想差异化一些比较高端的公司,然后他们的产品线不管是出于什么这个考虑,就是投资讲故事还是投于某一种技术突破,还是这个差异化就跟普通的这个纺织要差异化这种不同的思维,在走脂质体微球这些方向上。那么我们刚才提到了这个大概是四个主要的方向,团队产业线生产线、检测线这个东西。那么我就希望是紧伊力康脂质体刚才说连参米之际我都说了,那么这个在开发这些东西就是这一类东西。脂质体要考虑的问题有这么多,不光是前边的一个系列的问题,咱们讲的都是那些技术的东西。对吧,这个敷料什么的,这个就是仪器设备这投资团队什么的。那么这两个系列的问题就是讨论以后,大家对这个职题我想有一个比较直观的一个理谢了。然后在真正你上手做针,就是针对这个伊利替康或者是某一个脂质体的话,大家不用怕,建理理论上指尸体这个概念至少是 20 年了,这 20 年以上这个成功的例子也都有这个大家不用怕,但是如果你想只是耍一耍玩一玩这个事情,这个是不一,不一定合适。因为你再走一走,遇到真正的难题的时间,不管是工艺就是制剂工艺的难题,还是分剂检测的难题的时间,你可能会知难而退或者是半途而废,或者是做得很慢,这种就要慎重考虑。