好的，谢谢主持人的问题啊。啊其实我一直是这个观点，我今天是来学习的，因为在座的是真正做这个产业化的，而且是这个脂质纳米粒中国做得最好的或者领跑人也好，或者是叫什么带头人也好，他们是在第一线研发生产的第一线。所以我们这方面其实做一点做得不太多，而且基本上是在这个基础研究阶段，所以真的是要向他们学习。所以今天我估计大半的问题，实际上他们几位来回答都比我要好很多。

 

但是主持人已经提到，我其实就是从我个人的角度，也不占用大家太多的时间，说的不对，大家这个多批评。那么脂质体是一个相对来说比较老的概念，就说产生的时间比较早，最早是作为细胞的一个模型叫人工细胞做研究。直到现在我们有的时候做基础研究的时候还可以模拟这个子模，用脂质体这是一个从基础研究后来发现，他可以载药可以做很多的递送，全球第一款的这个脂质体药是阿霉素脂质体，也有人认为它是全球第一个的纳米药物。那么从那个以后已经陆续这个上市了十几个将近 20 个的所谓的这个脂质体。当然我看这个在纳米药物分类里头。有人也把这个 lmp 这一块把它作为称作值体来这一大类。

 

实际上我想这个各位专家可能都知道，其实严格意义上讲，他们肯定是属于一大类，就是因为基本的结构材料都是脂质类。但是其实他们也有一些不一样的地方。你比如说脂质体主要还是一个双层的脂膜的囊泡。而固体这个脂质纳米粒可能更多的像是一个固体的单层的一个磷脂膜。当然这个不同的技术，不同的专利得到的结构都不一样可能把它那么细分。是不是有必要，总体上来讲它们确实有很多相同的地方。当然就说严格意义上讲，去校圈的话他们其实也是有不一样的地方，这个是一个总的背景，那么这个脂质纳米粒的产生。 这个其实我想各位嘉宾都特别熟悉，特别是英总的话，我看是有这个 aderna 的这个工作的经历，所以他们对专利的一个过程都特别了解。如果非得让我说，就是我了解的就是非常简单。最开始的是加拿大的一个生物公司叫 aberters 是吧，他发明了这个 lnp 的递送技术，然后他是专攻乙肝的小分子药，一个小公司主要是研究乙肝药物。然后他后来把这个专利转让给了这个叫做艾尼兰这么一个这个美国的税务公司专门做这个rna干扰的技术。

 

那么这个艾尼兰这个公司开发上市的全球第一个小刚的 RA 的药物治疗这个 attr 但是好像也没有做得特别大的时候，就把它转向化学修饰了，就用那个 ganinec 这个技术去发连续开发了三个这种。当然这个 ganinec 也是一种递送技术，所以说核酸跟这个递送技术的关系还是很密切很紧密的。所以因为它转向了化学修饰了，所以 lnp 就不是他的重点了，然后他就把 lnp 这个专利又转让了。

 

这个下家，那就是可能有好多家，包括 bytetag bio 包括 moderna 等等的，所以据说专利，现在还有一些这个纠纷。那么当然这个 bytetag 也好，moderna也好，肯定是在这个基础上又自己有新的这个技术进来。不管怎么样，这后面这两家就是用了这个 lmp 这个基本的一个技术，在这个新冠疫苗的这个开发当中获得了这个巨大的成功。这个大家都非常清楚。相反的话最开始那家小公司的话可能收益还并不是特别大，这大概是这个 lnp 的一个产生的一个过程。我就这么简单的说明一下。

我想首先双抗它其实是一大类各种抗体的一个集合，它可能会有各种各样不同的结构对吧？有所谓有对称结构，有不对称结构，有IDG like 有fragment 所以其实它的各种的这个要点，其实差别还是很大的。那么我们抛开前面，我不讲这个。然后那我想我们从临床这个方面，我觉得讲几个点。第一，我想举几个例子，一个就是我想的是，我们的 cmc 开发跟它的分子设计是息息相关的，分子设计得好，其实这个成功就有了一个最基础的保证。比如说像我们有个很有名的这个双抗叫罗氏的这个艾美赛珠，它是一个knob into hole，common light chain的结构。我们分析它，发现它的有重链的knob和 hole两条不一样对称的不对称的重链，同时它们共有一个完整的轻链，所以它是三条链。那这时候理论上来它可能会有 knob knob hole，当然knob knob 的错配很少，就是有hole hole错配，或者说是正确的组装这样子的结构。

 

那么我们当去看的时候，它的设计巧在什么地方，它的等电点差别非常大。就是我们可以说它 AABB 和 AB 它的这个转接点差别非常大。所以我们只要在表达出来了以后，我们去检测它的这个CI EF 或者说CEX，我们就可以很好地去分辨它的这个不同的错配器。同样到了下游工艺纯化的时候，我们也可以很容易地利用这个等电点的差异对它进行分离。

 

那么另外一个我们还想讲个例子，就是像比如说前面景荣师兄讲到的m7824，它是PD-1，TGF-β，曾经应该讲究这种非常热的一个这个双抗分子。那其实很多的公司都去针对这个 7824做了类似的这个分子。其实我们当时就会发现不同的公司它在针对m7824，它那个TGF-β容易断裂的时候，策略是不一样的。比如说恒瑞，你可大家可以查，它有很多的专利。他通过改造 7824 的TGF-β的那段结构，去尽可能减少或者避免他的这个断链小分子的这个部分的形成。

 

那当时但是很多时候对于我们CDMO 而言，我拿到的序列我没法改。所以这时候客户提出来说，我们希望把这个断链降低的时候，我只有一条路就是想办法去做工艺。那么工艺说我们最简单方法，我们把它去掉，去掉的话就会影响收率。那时候我们就去研究说这个东西它断链的原因是什么？后来我发现这个断链它可能是跟有一些细胞内源表达的没有关。也就是说它其实是在表达过程中，有相当大部分是应该怎么表达过程中的这个被消化切割造成的。所以后来我们提高了细胞培养的活率。就当我们那个项目的差的最终是在 250 的时候，它的收获的活率大概在 98% 到99，十四天。在这个情况下，整个TGF-β部分，它的这个断链的百分比大幅度的下降。原来可能活跃到 80% 的时候，它在收获的时候，它的这个TGF-β的断链比例可能有百分之十几。那在活力很高，收获的时候，他在这个断链比例就大幅下降到了可能大概只有 4% 到 5% 的一个水平。

 

所以通过这样的话，其实我们通过上游工业的一个优化和改善，那大大地提高了就是它的一个蛋白的质量。从而我们避免了说通过下游纯化的方式去除杂质，避免了它的这个收率的一个大幅的降低。所以说我觉得在不同的这个双抗分子的我们在开发的这个cmc工艺，开发的过程中，首先我们非常希望我们的客户给我们一个比较好的开发的一个分子。其次就是我觉得针对我们不同的双抗的结构，我们制定合适的上游下游的这个策略，然后去尽可能在保障它的收率的情况下去控制它的这个杂质。

 

那还有一点就是我觉得对于所有的双抗而言，我觉得相对于单抗它可能挑战比较大的一点，就是它的这个制剂。那么很多时候它相对而言。双抗尤其是一些非 IG 结构的双抗，它的这个稳定性可能是会欠缺一点的。那这时候对于我们这个xx这个工作其实会提出一些挑战，可能需要做更多的一些工作，去找到一个合适的这个自己处方大概是这样一个情况。

我想确实我们公司应该从最早开始，我们是从做细胞株，我做稳定细胞株开始。那业务就当时跟我们方磊合作，然后后来慢慢，我们到现在有完整的一个CDMO的这个业务，所以细胞株一直以来是我们特别核心和重要板块。然后刚才也讲我们的市场战略比较高。确实的就是我们今年上半年我看了一下，我们差不多做了 30 个细胞株的项目，然后可能有一小半是双抗。那我觉得我们的核心的这个竞争力其实是在于对于我们懂得从细胞株构建，其实它的这个 know how 的相关的一些细节点，很多人把细胞株构建去整同于细胞培养，其实cell development 跟cell construction 它完全不是一回事。因为我们要去获得一个我们说的高表达的稳定表达的细胞株。那么其中包括，比如说我们指令对吧，你选择怎么样的指令，一个结构到怎么样的方式去筛选，并且怎么样运用各种各样筛选的手段去高效地获得这样一个高表达细胞株。这里面我写个通俗的比例，我觉得可能他的这个就像搭积木一样，这个我们可能知道的积木每一块这个积木它是怎么？它的作用是什么？哪些积木是可以调整的，而保持它的结构不塌，然后哪些地方是可以往下去继续去增加的。

 

所以其实刚开始讲到了，就是表达量只是一方面，我们通过高通量筛选怎么样去获得表达量以及质量间距的这样子的一个细胞组，我觉得这个是特别重要的一个点。尤其是我觉得刚才这种景荣师兄，虽然我喊他师兄其实按辈分应该是喊师叔了，但是景荣很这个其实心态特别年轻，所以我们还是称兄道弟叫师兄。就讲到这个双抗的问题，其实很多时候我们的这个双抗，我们讲它经常面临各种各样的复杂的挑战，CMC挑战里面，比如说它有这个聚集，比如说它可能有像knob-into-hole结构的，它可能不对称结构，它有错配。那如果说我在细胞株阶段，它出来的就是好的，它出来的这些正确阻断率就非常高。那这样的话是对于上游和下游挑战，这样就会大大减轻。那如果说我是这个是细胞株出来，它的knob-into-hole自己组装率就有90%，那可以想象它的收据会很高了，它可能最后的工艺的流程就跟我们单抗没有什么太大区别。但是如果说我是包租，没有好好筛出来，那么又有聚集又有断裂，回头还有这个别的一些问题。那你这个对上下游压力就很大了。所以一个好的细胞株，我觉得它最主要的是可以大大缩短我们整个 cmc 开发的时间表，同时也是可以大大地去简单化我们上下游的这个压力。我觉得这个是我们细胞株的一个，可以说是核心的重要点。

非常好的那个，这个我也想跟大家分享一下。就是其实现在很多人都在用CDMO，包括浩强，可能也有很多客户，你像用得比较好的，像这个方磊总对吧，就是从天津再到乐普都在用这个，就是说这个首先这个要中国政策上的变化。这个是最主要的MAH制度，让了很多新公司，就是刚才波总讲的像基石，像晋方这些公司就能够就是可以做样了，就是几个人十几个人就开始做，就是那么当然了，这个皓阳就是浩强这边也实际上是这个政策的获益者，要不然这个CDMO也不会像这样子如雨后春笋的这样子成长起来。

 

那么如何跟这有效合作？当然首先就是刚才不是波总讲的，就是我一出钱到项目晒晒太阳游泳，这个不行的，因为什么呢？不是CMO不优秀，其实CDMO这些他们就像刚才浩强讲的，他们的细胞中就能够做出来。就是比如说拉冰的话，它有四个异构体，但他们做出来就可以没有那么多的异构体，然后达到 90% 以上的，出来的都是一样的一个单个的分支。那这样的话就是把很多这种异构体产生的这种问题就全部在扼杀在摇篮里，所以它就是赢在起跑线上对吧？但是这个从CDMO本身的角度来讲，一个是他客户也比较多。另外的话，他们的员工的流动性，特别是你像药明生物的话，他们就流动性相当大。

 

所以说还有一个就是确实CDMO现在也非常注重合法合规，所以他要保护客户利益，所以说他们之间是不能交流的，就很少交流。所以这个 PM，他们指定的 PM 的这个差异化也是决定了对你这个项目之间的理解的程度。那么怎么样解决这个问题，就是对于这个MH holder的本身需要，在这个技术上可以完全依托于这个CDMO，但是在合法合规和这个策略上，比如说哪些东西我要先做哪些东西，因为对药的理解需要有一个人掌握一个，就是或者了解这个药物研发的全过程。

 

为什么呢？就是说做药的人肯定是会尽量的把前面的事情做好，然后后面就一马平川，越是到后面上市前，冲刺率越大，就像我们跑步一样对吧，前面可能跑长跑，前面跑得慢一点，但是战略上，到了冲刺你一定要冲的，所以说这个速度可能会要更快。因为做药来讲，就是快跟新两个字，你要不新没有竞争力，你要不快的话，新的变旧的，然后就是也同样失去了竞争力。所以说我觉得最大的观念就是从这个MH holder来讲，不是一个甩手掌柜，而且更多的应该跟CDMO形成一个完全的合作的，就像我们两个共同来做这个药。这样子的话，就刚才浩强也讲过一句话，就是说很慢就hold 不成功，CDMO它也不能成功。这个同样的，如果说你把CDMO没有管理好，或者没有跟他们共同的一起来把这个做好的话，这个MH holder它也不能成功。药做得慢，很多东西都要一个个慢慢在里面做，。我就先讲这么多行。

这是一个比较有意思的问题。然后做抗体确实其翻天覆地的变化。刚才其实浩强也讲了，他们现在简单地做个 8 克到 10 克，我还想起来这个句话，让我想我刚回来的时候，11年的时候，两克就是了不得的这个成果了。那么所以说成本，抗体的成本确实也从 1 万人民币 1 克到降到了现在几百块钱一克，甚至现在还可以，可能更低。现在这个但是还是有很多抗体实际上不是那么简单可以做的。

 

一个是跨膜蛋白的抗体。刚其实理论上李总那边他做跨膜蛋白一定有感受的。就比如说GPCR的抗体，其实到现在都在挑战，其实我们小分子里面有很多都是GPCR的相关的,大概以前有一半以上的药都是跟这个版本相关。但是现在抗体里面就很少还有人做双抗。这个双抗的话，特别是这次很激动人心的就是康方的这个PD-1/CDLA-4的这个双抗成功上市。那我们觉得抗体双抗也是人人可做，其实也不是的，这个我想浩强可能他的客户里面这个感受应该会更深一些。

 

双抗的技术的选择就是一个很大的问题，大家肯定现在那用得比较多的还是knob-into-hole这个Cross Mab 、byte、F star 就刚刚被收购的。还有就是我们国内的话，你像无锡巴利还有是 mand 这个菲达 IG 还有自有的不对称抗体等等。但是其实在这个产业化里面就还是存在着很多问题，比如说半抗的出现，还有聚合、高聚合，然后这个抗体不稳定，还会产生一堆的异构体，这个有的这个结构不太好的话还会形成空间位置，比如说 DVD 这种形式的。所以说产量低，稳定性差，溶解度不好。这个都是目前的很多这个有很多抗体都是这个样子，那么在 cmc 就会形成了成本变大，然后这个做起来质量控制不太好。你像这个最典型的 默克的那个7824 的溶解度很差，它只有 10 毫克零点毫升，然后稳定性也不好。主要的是因为它那个 link 跟TGM β的那个体验特别容易断。这个现在的话刚才讲的他们做 ADC ，ADC 的话，其实这个看起来你加一个 link 就做了，但是实际上它的活性成分就是牵扯到安全的问题，所以说要全部在隔离器里面做。另外的话就是质量控制的话，其实一个 ADC 产品相当于四个产品。

 

所以综上所述，还有就是这个胞内的靶点现在也有很多这种就是穿膜的什么东西，这些东西都是目前的一个比较难做的，特别是在 cmc 上要实现这个成本控制，特别是我们国家目前的这个成药性以后的销售的价格的问题，都给 cmc 有了一个相当非常大的挑战，谢谢。