好的因为我刚才看到今天朋友里面也有提到这个安全这个PDC的安全性，包括递送的问题，我正好合并在刚才波总的两个问题里面，我合并在一起，做一个解答。

 

第一个，这个PDC也是像 ADC 一样，它的最主要机制的是通过与靶抗原，就肿瘤细胞表面的靶抗原结合，然通过内吞进入内含体，然后再进入溶酶体。在溶酶体组织蛋白酶 B 的作用下，把这个毒素降解下来，在细胞当中就是能够发挥它的抗肿瘤作用，这是一个通常的机理。但是其实包括现在在 ADC 的研究当中，包括在PDC的基础研究当中，其实除了这个机制，包括内吞，还有通过小窝蛋白微胞引，这个就是内吞进肿瘤细胞。另外就是PDC和 ADC 比，相对分子量小，它其实在肿瘤组织当中，它还有部分能够渗透进肿瘤细胞，在这个机制上，所以这个就是PDC怎么进入这个肿瘤细胞。

 

当然最核心的是个靶向性。靶向性就是也就是说刚才波总提到靶向肽如何来设计，其实靶向肽设计最主要要解决三个核心问题。第一个核心问题就是亲和力问题。因为相对来讲我们的这个靶向肽它的分子量只有单抗的，只有抗体的1/50/1/100。所以它相对来讲，它对靶抗原的一个亲和力正常情况下是略弱于抗体。但是现在在 ADC 的研究当中，大家也发觉其实亲和力要合适的大小，而不能过大。比方现在 ADC 的研究当中发觉如果亲和力过大，它会和靶抗源结合产生，就是我们叫BSB， 就Biocidal Structural Barrier，它反而会因为这个结合力太强，滞留在肿瘤细胞外。这一点在临床实验、基础实验当中也都得到了证实。所以就是亲和力要合适。而这一点就是正好是 piptide 的亲和力略低于antibody，但是他和小分子有很强的对靶蛋白的亲和力和特异性。第一个核心是个亲和力。其次就是现在在 ADC 的研究当中，你比方top2 第一个上市的是有没有 medical 的这个 ADC，但是现在第一三共的对top2 的这个 ADC，他的第三期临床已经显示出比较好的一个结果，但是他设计的这个抗体和top2 的亲和力有没有那medical的1%，也就差两个数量级。但是它在临床也显示了一个好的效果，也就是说亲和力一定要合适，针对你相关的靶蛋白以及你所携带的 link 和 payload 那个特性是一个合适大小的选择。

 

第二个，靶向肽作为一个就是肽类，也是这个多肽的一个作用，也就是说它要解决它在血浆当中的稳定性问题。因为我们大家知道在血浆当中有很多紫酶，它对我们的氨基酸链都会进行一个就是降解。所以在这一点上就是靶向肽要合适的，能够把我们的药物输送到我们的组织。所以要解决它的稳定性问题，我待会讲一下有个靶向肽的类型，我会想怎么解决它的稳定性问题。

 

第三点，要解决它的半衰期问题，几乎我们正常的肽类进入血液，它的半衰期都小于半个小时，那小于半个小时它根本不能够递送完成递送药物，它就被肾脏直接排泄掉了。所以延长我们靶向肽的半衰期也是能够使得我们PDC，能够在人体真正发挥作用的一个核心点。所以就是在靶向肽的设计当中，最关键的是亲和力、稳定性以及半衰期的延长。

 

那如何实现这几个目的。所以靶向肽现在这个实现是因为我们正常我们体内有很多天然肽，他正常都是线性的对吧？所以而且早先的PDC，特别是在 2000 年左右研究的PDC都几乎以线性肽来作为靶向肽。但是事实上，从ClinicalTrials上可以很明确的查出那个时机开展的这个PDC研究，几乎ClinicalTrials上的数据已经不再更新。一般认为如果不再更新，我们认为临床基本是停止的。如果我们从机制上讲，线性肽在体内第一是稳定性，第二是半衰期，的确很难解决。当然线性肽也有它的好处，比方它有很好的α螺旋，它进入细胞的速度还是很快的。所以现在靶向肽普遍都已经采用就是环状肽来作为靶向肽的基本的一个组成。所以环肽它相比线性肽来讲，第一他有一个刚性的这个构象，特别是对就是在血浆当中的半衰期的延长有一个很好的作用，包括它和这白蛋白的一个结合这一块。相对来讲，环化肽是现在提高稳定性和延长半衰期一个最有效的方法。但是同样的。环肽对这个肽链另外还要进行一些化学的修饰。比方我们血浆当中那个紫酶，它对很多天然的氨基酸，它是可以降解和代谢的。所以我们可能要用非天然氨基酸替代天然氨基酸，一就是克服这些脂酶对它的代谢。

 

第二点就是话语修饰方面，就是关于侧链的修饰。侧链的修饰核心的成功比方 GIP1几乎都是多肽的一个侧链的修饰，比方脂肪链，在这一块主要是可以调节靶向肽的清水和疏水作用，这个是在成药性方面是一个很关键的一个指标。所以我混起来讲也就是，靶向肽现在主要的采取的技术，一个是把线性肽环化。第二是化学修饰当中，它是把主肽链的天然氨基酸用非天然氨基酸替代，以提高稳定性和延长半衰期。第三点是肽链侧链进行修饰，尤其脂肪链的修饰，这样的话可以调节就是把状态的清水和疏水的比以使我们成药性，包括我们在药动学上能够达到我的设想。另外也正因为解决了稳定性和延长了半衰期，同样也就是说能够提高我们的这个就是PDC的安全性。当然PDC的安全性可能还和 link 和 payload 和你的靶蛋白的这个立体构项都有关系。

我简单跟大家介绍全球PDC 的整个研发情况。总体的进展，如果是我只利用多肽作为主动靶向的带上了其他物质的全部归结为PDC 的话，目前全球只有两个利用多肽为靶向的核素药物获得了审批。当然也有人把 PDC，就是 peptide肽核素叫成 RDC，也就是只有这两个获批的都来自于novadese ，另外就是比方我们现在做的利用多肽偶联细胞毒物质和或者化学药，至今全球还没有获得审批。所以在这个角度，PDC 涉及的用于携带细胞毒物质，其实全球都还在探索当中，所以我也一直在我们团队在鼓励，就是我们现在和全球都是在并步走的，因为就是到时候谁先跑出来还真的不一定。所以目前就是偶联我们的细胞毒物质最快的一个是进入三期，它是对脑胶质瘤，而且它能够 cross BBB，就能够过这个血脑屏障。它是偶联的我们的taxol，就是紫杉醇，这一块已经做到三期，其他所有的PDC 都在一期或在一期进行当中，号称要开始二期的阶段，这个是全球的一个研究状况。所以我们认为PDC 从机制的角度，其实我们国内的企业是有机会的。当然PDC有很多PDC 的难处，它毕竟三个构建的确是很复杂。那这个就是PDC的一个全球的大致的研究状况。

 

第二就是PDC未来有多少种用途，刚才波总你提到了在肿瘤方面，它其实涵盖了肿瘤四个方面，包括这个是我们的通过偶联细胞毒物质在影响肿瘤的代谢，包括在免疫治疗当中，他可以加入免疫刺激剂，可以欧联免疫刺激剂。包括就是基因治疗方面，他也有在探索偶联小核酸。另外在微环境方面，肿瘤微环境方面，其实我们现在偶联化疗药其实有部分已经在胞外机制起作用，这就是在肿瘤的外环境起作用。当然从万物偶联的角度，现在PDC已经有国外的研究，包括临床初步的实验也都在进行。比方在心血管方面，包括比方在这个叫什么，就是刚才周老师周博士提到的CNS方面，比方就是我已经做的一个靶点，它现在的发掘利用多肽 block 靶抗源对FTD有作用。所以从技术的探讨角度，PDC可以应用于就是多个多个临床的多个方面。

 

另外就是现在最热的几个应用场景。第一，我就觉得是，它将改善我们一线化疗药的临床的效应和改善副作用。在这一点也充分显示了这个叫什么作为peptide的这个功能性靶向，对未来这个化疗要进一步就是扩展它的用途，增加它的安全性方面，将有很大的一个应用场景。因为从市场的角度，我始终还是一个坚持，就是在全球的任何国家的临床指导肿瘤指南当中，我们化疗药还是始终是大多数肿瘤的一线用药，我想也是市场用量最广的。所以如果能够改善我们化疗药杀敌一千自残八百的这个局面，将是PDC 一个很好的个应用场景。

 

第二个好的应用场景，也就是说peptide就是多肽偶联这个小核酸，偶联寡和苷酸。是世界上这两个最领先的企业，aledam和 genius 现在都在探讨利用多肽的靶向来解决我们基因治疗的递送问题。所以这一段场景是借助于就是小核酸可以成为这个新的更广泛的个用途。应该讲peptide可能能在当中成为某些领路人或者导航人。所以这个是我简单讲一下总体的进展，包括应用的方面和现在应用场景最热的几块研究领域。

我刚开始做制作 nk 治疗，然后跨界到外泌体好像是一个比较大的跨越。其实这中间都是有渊源的，应该在 nk 这个领域，它其实和外泌体其实它底层逻辑都有一些关联。那其实我们在做 nk 的时候，我们也观察到一个很早之前就注意到一个一类的生物公司，是在做通过双抗或者斯特因抗体去偶联 nk 和免疫细胞。那这种叫做这个 nk engager 叫做 nk 的这个叫免疫结合器，它这种新的概念。那这种概念其实也是在之前抗体的这种概念上发展起来的。我们大体上来说，我们的免疫治疗大概分为大体上来说，除非两到三个策略。第一个策略是通过叫 block 策略，比如说 PD 1和 pdl1 的这种结合会抑制这个免疫细胞的活性，T细胞的活性。那 CT 47 可以抑制这个 microfridge 的活性，发出这个 don’t eat me 不要吃我的这样的信号。所以通过这些抗体去阻，去 block 去阻碍这种一致性受体的相互结合，那就可以让这个免疫系统回到一个平衡。那这是第一种策略，是叫 block 策略。那第二种策略就是我总结出来叫做 target 策略主动靶向。那主动靶向包括我们的CAR-T 对吧，T细胞找不到这个免疫细胞，我们给它装上一个弹头，就是CAR,那抗体的话那就可以找到免疫细胞不找到肿瘤细胞，并且能够激活自身的低细胞。那像这个 AD CC 就是抗体，它是通过这个主动靶向肿瘤细胞。免疫集合器策略它大概就说一抗体，它不是有两个这个爪子两个端，两端的话一端抓住肿瘤。比如说我们通过一些推荐性的抗原，比如说HER2的或者说或者 bcma 的一个抗原，然后抓住它另外一个去抓住T细胞或者免疫细胞，比如说 CT 3 去抓住T细胞，那 CT 16抓住免疫细胞。那去年年底包括今年年初这个 feedback 在 acr 年会上他公布的这个数据是非常非常令人振奋的。在去年年底这个公布的数据，它的针对这个 bcma 的靶点的总体客观响应率叫 or 可以达到100%，它的 CR 率可以达百分之六十几。那今天 acr 年会上它另外一个适应证，它可以做到百分之六十几的 or 就是总体客观响应率，它 40% 多的 CR 就是完全缓解这个数据，非常令人振奋的。那但是我们在这个也同时看到了像以 codec 为代表的，它的白介2白介12包括 Steam 包括 stat 这些靶点装在外泌体上面之后，它能够起到比较好的一个叫做局部浓缩效应。那我们看到之后，我们再跟在跟医生在做临床的时候，那医生就问我们说就是主任专家问我们说你们能不能把另外他说再提高一些。那我给他提了个问题，我说现在CAR-T，BCMA已经非常号，已经效果已经非常好了。那我们去做外泌体的这种 bcma 的有没有？更就是它的优点在哪里？那主任给我的回答是说，因为毕竟它是属于细胞治疗，现在通用性还不是特别强，你还是需要去做一个个性化的一个方案。甚至有的患者他无法第一个他等不及他患者他可能生存期就非常紧迫，这处于一个恶意病治时期。那另外一方面的话，那CAR-T的话还是还是需要去个性化去制备，那需要一个周期。对，那如果说你有这样的一个现成的 off 的 self 的工具，那么其实可以给患者提供更好的选择。那我们在这个基础上，我们设计的一个叫基于 action 的一个免疫结合器的一个策略我们叫 in actionengager 那我们设想是什么呢？我们把这个双 T 抗体的这个策略就是直接嫁接到外泌体上面去。那理论上外泌体的尺寸是在刚尹航老师有说过是在 30 到 100 纳米，尺寸相对于细胞两二十微米的这个尺寸是比较小，但是对于抗体来说就大了很多了。那抗体的话是用是用叫做就是 I 多少 I 对吧，十个 I 几十个 I 这种原子级的这种大蛋白级的这个尺寸。那这个这个用非常这么小的尺寸去偶联两个这么大的细胞。我觉得从物理空间上来说是有点吃力的。那如果我们通过外泌体，外泌体毕竟是细胞的这个，比如说如果是 100 纳米的话，就是两百分之一或者一百分之一这样的一个尺寸，再去拉两个细胞，它可能会更好。这是第一点，就在物理空间上它可能会去更好。但第二点，这个这个 my meeting 就是抗体的话，它是单架策略，就是它是单架效应，就是一个抗体，它只能有一个触手。但是外泌体表面表达了蛋白，它可以有这个成千上万个，它能够它就能够形成这种多架策略。这种多架这种效应的话，它可能会比这个单个抗体来说形成的这种效应会更强。就是结合的力度，包括刺激的效应更强。那第三点，我们通过这个外泌体，它的可编辑性很高，它难度比较低。如果我们做一个四拖一抗体，我们都知道抗体的话是通过 vdj 重排得到的，那这种组合策略是非常多的。如果做多这种做多性抗体，做到四退性单抗，其四退性抗体其实是这种难度，难度极速是呈指数的上升。我们这个通过外泌体来进行这种基因编辑，这种叫做工程化外泌体，它其实是非常 flexible 的一个平台，我们可以对它进行一个很好的编辑。那这个目前在国内我们都包括在国外我们目前都找不到对标的产品，对标的技术平台，那只能我们自己先摸索。那预期的话产品这个大概已经就是已经做出来了。这个项目目前我们也在积极推进，如果可行的话，那其实接下来我们还要解决一个重要的问题，就是尹航老师刚刚说的大规模生产其实包括品质控制，其实是在这个工业化，尤其是我们这种进入式到体内这种做治疗型的这种外泌体所面临的一个非常重要的问题。

就是我们在研究外泌体的过程当中，我刚刚说的我们最早关注的其实就是克亚蒂斯那家公司，它通过在这个外泌体表面去 display 这个功能蛋白，叫工程化外泌体，那去实现一些特异的靶向功能，受体激活等等这样的一个工作。那实际上也有通过我们跟项目大学有合作，这个去用外泌体去 loading 阿霉素。那我觉得这两个是有一个本质不同的，因为通过外泌体去 loading 一些 chemical 或者 sra 或者一些小的 drag 这个过程。其实我们实际在做实验的过程当中，我们发现有个问题，其实这这个这个问题就是涉及到工艺的问题。那因为假如我们的 chemical 是比较昂贵的一个物质，那其实这种漏定量是不高的，比如说我们的浓液中我们 100 个分子，那可能我们让外泌体饱和之后，因为外泌体的数量很少，那分子的浓度都是按摩尔来计算的，都是 10 到 20 几次方按摩尔来计算的。那实际上外泌体的浓度是达不到这个只有大概 8 次方 9 次方这样的一个量级，所以它 loading 装载量不高，就会造成这个你的你的 loading 的就是装载的分子也好，RNA也好，它会这种效率会比较低，会有一些浪费。但是如果工程化外泌体往往是通过对这个母细胞系就是这种 stable saline 去进行公众化改造。那这样的一个改造之后的这个产生出来的外泌体，它表面上就会带有你想要的功能蛋白，甚至我们进一步去拓展。我们把这个外泌体把整个细胞的这个memory ，在它分辨完之后，MT之后，把它 memory 把它膜整个全膜囊泡系统给它提取出来。那提取出来之后，我们再用一定的方式这样一定的方式，那我们再给它折叠重新折叠，实际上这种效率的话会更高。那你的外泌体就是这种在 cmc 在工艺这块就可能会更好。我觉得这个可能是一个比较大的一个区别。

其实最近的好几年，随着各方面的一些 enabling technology 的这个水平的提升，其实多组学的研究是非常流行的。那么外泌体也是你可以把它当成一个美颜相机，因为它把很多的标注物给富集起来了，然后也保护起来了，这才稳定性上面是有很大的优势的。那么在这个基础上面，去富集里面的生物标志物去做很多的组学的，无论是小核酸组的、转录组的，还是做这个蛋白质组、代写组等等一系列的工作。那么可以说是找到了很多这个肿瘤进展的机制，包括在像阿兹海默症这样的这个我们通常认为的一个主流的假设 beta 淀粉样蛋白的病态的聚集，也发现通过机制就这样，就是它一个细胞把这个 beta 的 aggregation 转移到另外的细胞当中。那这是我认为无论是在肿瘤还是在方面的从机制上面能够看到的这样的一个很大的突破。那么我们怎么去逆向的工程去找到这里面的一些 Python 然后去做一些工程化编辑，我也是有一些自己的一些看法。我认为首先还是要确定好您做这个 外泌体治疗是去针对哪个疾病的，它的微观环境是什么，因为您希望它是能够有利用好它的。这个没有免疫 H 的这个优点就归槽效应优点。但是它的微观环境这个疾病微观环境往往决定了它是不是能够形成一个这个靶向这样的一个效应。这是第一点。第二点是关于刚刚我看到评论区有一位同志这个提出了一个问题，关于脂质体，其实它的这些工程化的编辑已经做了很多了。那么其实在外泌体方面，除了这个人员的外泌体一些 synthetic EV ，包括和一些其他脂质体的一些融合体的研究，在全世界范围内也有很多的这个研究。那么他可以更好地利用一些比如说脂质体上面的一些空间去做一些靶向，那么也应用好本身 EV 它的优势，那么这个也是可以借鉴的一个地方。那么第三点，关于比如说主持人问到了这个血脑屏障的问题，我们现在所了解的还非常的有限。比如说我们能够知道外泌体，它是能够通过血脑屏障也看到了在一些小鼠模型上面看到它的一些具体的机。但是从 CS 系统到 prefer blood 这个外周血系统出来和从外周血要重新要回到 DNS 系统，测试了两个完全不同的一个两个不同的概念。那么还有很多的机制研究要去做才能够去真正的uncover ，比如说外泌体怎么工程化去导向到这个就是系统里面做治疗这方面活动，因为可针对的伦理，还有包括危害性等等这一系列，要做的这个工作还是非常非常多的。国外泌体这样非常的有潜力，但是还有很多的这工作需要广大的这个基础研究的临床转化工业界朋友们一起来做，谢谢。