这是可能的。实际上我们就发现比如说 50% 到 70 的肝癌，他这个zap不表达或者是低表达。因为我们是说我们也定量的研究过，如果这个底表达的量到达20%，那么这个人要么溶瘤病毒要么MR他是敏感的。但有些zap他是正常表达的这些病人。实际上我们现在可以发现先用一个小分子会下调zap的表达，然后再加上我们的zap它会发挥很大的作用。这就是好比我们做了很多研究的那个什么那个所谓小分子协同，这就是把溶瘤病毒和小分子的协同在科学原理上面把它搞清楚了。

我们这个M1的病毒在原来病毒家族里面，它是一个全新的病毒。那么怎么发现的就是我们在实习室里面有一些做博士学位的研究生。当时就在我们以前有一个研究方向是发现细菌的一个毒素，可以把这个肿瘤细胞恶性的肿瘤细胞由导幻化成为良性细胞。那么另外一个学病毒学背景的这个研究生来了以后，他就想去试一试，看病毒和肿瘤细胞发生什么关系。那么最后我们就用了六个人干了两年，把这个主要机制找到了。这个主要机制是什么呢？就是我们发现我们所使用的那个肿瘤细胞珠，它有基因方面的缺陷，这个基因就是细胞有的症状，细胞独有的一个叫做锌指抗病毒蛋白，那英文填写是 zap 那么我们就发现这个锌指抗病毒蛋白如果是正常细胞里面都有这个蛋白质，它健全的话，这个 m1 在肿瘤，在细胞里面它就不能这个复制起来，所以它没效。因为起效的基本的前提是这个原来病毒要在它的把细胞里面能够复制起来，但是很多的肿瘤细胞很有意思。那么我们就拿着这个锌指抗病毒蛋白作为一个筛选的标志去进行测量，就发现在大部分的这个肿瘤里面，大部分种类的这个肿瘤里面，这个锌指抗病毒蛋白是突变了或者是低表达的。比如说肝癌里面有 55% 到 70% 的这个肿瘤，在病例上面它是的锌指抗病毒蛋白底表达或者是缺失的，像在 b1r 里面有70%，像乳腺癌里面有 72% 这个锌指抗病毒蛋白是低表达或者是不表达的。

 

所以就把这个问题彻底解决之后，这个事情同时也就解决了一个非常重要的一个原理，就是m2的主要原理是它会选择性的在肿瘤细胞里面复制，然后通过这个病毒的复制以后释放出大量的病毒蛋白，这个病毒蛋白就会引起这个这个内质网，这个内质网肿胀得非常非常这个厉害。平常在显微镜下面，在电子显微镜下面，这个内质网你看到的好像是两条铁轨一样，它是一个并行的，它基本上都只看着隐约这两个模中间有一点间隙。但是你在溶瘤病毒 m2 的主演下面，这个内质网会非常大的肿胀成为一个球。所以我们可以去测量这个肿胀的程度，也就是两边之间的宽度。我们把它做一个指标来看，所以就是解决了他的主用机理，也解决了他的选择性机制。因为这项这是什么奠基性的工作解决了主要原理之外，还解决了一个非常重要的问题。

溶瘤病毒的种类很多。那么我在英国BoiVex工作期间的话，我们这个开始研发这个溶瘤病毒 T-VEC的话，实际上那个时候我们并不在在国际上也并不是最先的一个团队。那么即使是单纯疱症病毒，在这个美国已经有这个 g207 的已经上了临床，还有 MV 1020 的这个单纯疱症病毒族也上了临床。那么最终这个T-VEC为什么能够这个脱颖而出的话呢？我也是总结了，有以下几个，有五个方面，就是应该说是五个关键点。那么我们想这个进临床的时候我们要筛选一个比较强的毒株。那么在这个时候恰好我本人当时就是这个出现了纯疱症，然后我们把它分离出来了。另外还有一个团队里面博士后，叫做 josemeans ，josemeans 那么也是在我先后出了一型单纯疱症病毒，这个感染了就是纯疱症。我们简称 JS one 的这个毒株综合来看的话，它在大多数肿瘤的这个细胞里面，比这个bl1和实验室标准毒株要活性更强一些。所以这是第一个就独注选择，最终我们就 JS one 胜出，然后我们就从这个 JS one 开始改造。那第二个的话就是要考虑刚才说的就是作为溶瘤病毒的话，我们还是要使这个溶瘤病成功的，要有靶向性要在肿瘤细胞里面复制，而在正常细胞里面不复制。那么野生型显然是可以在肿瘤细胞里面复制的。那么在当时的话这个机理基本上已经研究清楚了，就是这个病毒的有一个基因叫做 ICP34.5，也是一个神经毒基因，同时它也是一个干扰素信号通路的就是抗病毒的这个干扰素是这个先天的这种抗病毒的非常强的一个机制。机体的细胞的一个机制。所以就说在病毒改造的时候，我们要使这个病毒具有肿瘤细胞的选择性，就是掐掉了 ICP34.5。这款溶瘤病毒的话，原来叫做 Oncall VAX。这个按照学名改名以后改成了这个叫做T-VEC。

实际上这个溶瘤病毒现在种类确实是非常多，我们常把它分成这个 DNA 的这个溶瘤病毒和RNA的种这个溶瘤病毒，而且这个种类是不断的在增加,那么 DNA 病毒和RNA病毒可能在基因组的稳定性，还有基因组这个大小方面有一定的这个差异。

第一个的话就是溶瘤病毒一定要对肿瘤细胞的这个杀伤的活性强。那么这个的话就是可以这个考虑，就是如果说我们加进去同样的病毒的颗粒素的时候，那么对准瘤细胞对肿瘤细胞的这个杀伤的时间或者是杀伤的强度，然后这个会有一些差别。

第二个的话就是在溶瘤的过程中，能够更有效的诱导肿瘤相关抗原的一个释放。那么通常如果诱导这个凋亡比较多的时候，这个免疫原性的就差一些。那么如果是诱导的是这个 nicrosis 死亡或者是焦亡。那么这样的话它这个能够诱导抗毒免疫反应的这个就很强。另外一点的话就是这个病毒的基因组相对还是要，相比比较稳定。

好的，那个CTLA-4和LAG-3都是这个免疫检查点，都是在这个肿瘤的里面的 T 细胞上表达。但是从一个机制上来说，从一个 biology 上来说它是非常不一样。一般的我们细胞被激活以后，会有一个不要过分激活。这个 CTLA-4是一个比较早期就出现，然后和和 CT 86、CT80 结合，抑制这个 T 细胞的活性。LAG-3更多的是在衰竭的 T 细胞上，就是说这个在 HIV、肝炎这种衰减 HIV 就是说或者肿瘤里面，在慢性抗原的刺激下他这个这个表达的这有这个 LAG-3。所以说这个那从一个机制上的不一样，就是说这个CTLA-4 的抗体，刚才这个朱总也简单的说了一下，具体的机制不是完全清楚。

 

但是就是说大家现在有些还是比较公正的，就是说CTLA-4抗体他在淋巴结内就是说他阻断这个这个CTLA-4 的这个通路，使它不能抑制T细胞的过分激活，LAG-3的抗体更多的是在这个肿瘤里面，使这个衰竭的 T 细胞活性变得不更加衰竭，然后有更加有活性，然后杀伤这个肿瘤，所以说同一个机制上来说是完全不一样的，所以导致在这个在临床上最重要的就是说这个还是毒性的一个表现。

 

这个抗 CTLA-4的抗体其实它临床的毒性非常大，就是有50% 和 60% 的病人他有这个 3 到 4 级的这个毒性反应，所以导致了这个一半以上接受CTLA-4治疗的病人，他需要治疗住院来治疗他的这个副作用。

 

所以说导致CTLA-4的抗体在临床上应用还是有一些这个困难，医生的话因为这个副作用太大，医生远远还是担心。它的副作用也是刚才提示就是远远大于这个PD1，PD1大概10％高一点，大概10 左右这种临床副作用。LAG-3的话就是说它的这个临床副作用比这个CTLA-4副作用要小得多，就是PD1加上这个CTLA-4就是说它比较明显的副作用大概是在 18% 左右。所以说这次从机制上，从临床的这个表现上，副作用是一个有这个根本的不一样，就是说在临床上的这个效果其实是非常的这个接近，就是说这个PD1加上LAG-3，PD1加上这个 CTLA-4，它的在黑色素瘤，这个PFS都是这个11个左右，就是说临床效果非常接近，但是这个副作用要小得多。