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如何提高酶的活性和套用次数？

竺伟

酶

2023-02-17

可以从两个方面来提高。第一个，我们通过改造来提高酶的稳定性和酶的活力；第二个，其实可以通过酶的固定化，有些固定化技术可以提高酶的稳定性，相当于变相地也提高了酶的活力。

你们比较擅长产业化，结合案例谈一谈其产业化过程存在的难点以及怎么开发的？

竺伟

NADP

酶

2023-02-17

我们在产品方面主要还是集中在辅酶NAD族的产品上，像NMN、NADP、NADH。

我举NADP的例子，我们NADP是2012年开始商业化生产，当时根据文献的报道，我们把相应的酶克隆出来后，进行了一些改造，做到商业化百公斤级的生产。

在生产的过程中我们用的是细胞，这样就存在分离纯化比较麻烦，因为是釜式反应的方式生成，它的产能还有连续性都比较差一点。所以我们后面一方面通过酶的改造提高酶的活力和稳定性，另一方面我们建立了一个高通量固定化的平台，总共有30种方法可以固定化同一种酶，来筛选哪一种酶适合哪一种固定化。我们把NADP酶进行固定化，并且固定化后发现它连续套用的次数可以超过30次。并且我们把酶后面做成了一个管式连续流的反应器，用一个非常小的场地，用管式反应器就可以实现原来要用很大的反应釜才能反应的效果。

我们目前在做的项目都是这样的思路，就是先提高酶的活力，实现酶的固定化，最后通过连续流的方式来实现生产效率的提高和成本的下降。

PET酶价值比较大，你能不能分享一下在整个项目开发过程中遇到的问题？目前做到了什么程度？

尤生萍

酶

2023-02-17

刚开始我们就是用这种微观结构调控的方式，相当于从结构缺陷的角度去切入。从分子模角度，看它是结构缺陷的，但是做出来了发现越改越差，里面出现了很多阴性的，我们也是做了两三年才找到一个非常不错的活性口袋的改造和结合。

关于AI技术，我们当时要建整个AI算法和数据库之前，我们需要把酶的二级结构给它进行切分，其实它切分的点是很讲究的。我们在第一步切的过程中就遇到了好多瓶颈，相很多切分组装，我们去做实验，不是没有活性，而是零。也是通过前面的各种分析，才慢慢找到切合的点，后来才把我们的一些模型和算法用上，才做迭代。从无到有的过程是我们最艰辛的。

从实验室小试的阶段，到吨级中式的阶段，里面遇到了两个核心问题，一个是结构变量和操作变量的巨大差异化。结构变量，整个设备放大了菌的生存环境，包括它的整个混合程度是有很大的差异。操作变量，就是因为结构变量的差异导致我们操作上怎么样能让它更好平稳地让它高效能产出我们酶。像林老师说的，比如密度高，就会出现沉淀的问题等等。

以前做的可能都是一些可高附加值的产品。做到吨级，在产业化可能做到20吨，可能差不多能实现。但是现在PET是一种大宗的产品，比如它的产做到1万吨，可能是一个非常小的产能，10万吨可能才有点量。因为产能要匹配，我们还专门找了一个博士，给我们储备未来产业化怎么去做的。

同时我们其实走的更远，现在整个市场，包括整个规划怎么去做，基本上从团队到落地方面都已经做得差不多了，现在就等待我们产品产能的放大。

聊一聊你在麦角硫因产业化过程中遇到的难点

林亮

麦角硫因

2023-02-17

第一个，就是做放大的时候，酶做好了之后稳定性就很高，活性也非常高，放大一直是个大问题，我们的反应是酶催化，所以也分两步，一个是菌种发酵，一个是催化过程。菌种发酵的大问题就是菌种发酵的时候稳定性一直很低。我们最早几批稳定性确实很差，大肠杆菌遇到的问题我们都遇到了，说实话我们至今为止也没有完全解决，但是至少我们保证现在都能发酵成功，具体解决的也不知道。

第二个，就是发酵的密度，我们慢慢从80克、120克、160克到200克，也能做到很高了。在开始发酵的时候蛋白表达量不会太高，现在基本上也做到了3- 5克/每升的表达量。

第三个，就是催化，因为我们麦角硫因是一个用氧气的酶，氧气的量一直是催化的难点。经常遇到问题，我们现在也经过各种优化，也解决了这个问题，保证每次催化量也非常高。

要开发酶或者做生物催化核心竞争力在哪里？

竺伟

酶

生物催化剂

2023-02-17

核心关键还是在于酶的快速改造能力。酶的快速改造是项目或者是技术开发能不能成功的关键。当然有些酶改造以后可能比较容易做到商业化，但是有些酶可能改造了很多也未必能够走向商业化，这跟酶的天然特性有关，也跟我们现有的技术水平有关。