我想首先双抗它其实是一大类各种抗体的一个集合，它可能会有各种各样不同的结构对吧？有所谓有对称结构，有不对称结构，有IDG like 有fragment 所以其实它的各种的这个要点，其实差别还是很大的。那么我们抛开前面，我不讲这个。然后那我想我们从临床这个方面，我觉得讲几个点。第一，我想举几个例子，一个就是我想的是，我们的 cmc 开发跟它的分子设计是息息相关的，分子设计得好，其实这个成功就有了一个最基础的保证。比如说像我们有个很有名的这个双抗叫罗氏的这个艾美赛珠，它是一个knob into hole，common light chain的结构。我们分析它，发现它的有重链的knob和 hole两条不一样对称的不对称的重链，同时它们共有一个完整的轻链，所以它是三条链。那这时候理论上来它可能会有 knob knob hole，当然knob knob 的错配很少，就是有hole hole错配，或者说是正确的组装这样子的结构。

 

那么我们当去看的时候，它的设计巧在什么地方，它的等电点差别非常大。就是我们可以说它 AABB 和 AB 它的这个转接点差别非常大。所以我们只要在表达出来了以后，我们去检测它的这个CI EF 或者说CEX，我们就可以很好地去分辨它的这个不同的错配器。同样到了下游工艺纯化的时候，我们也可以很容易地利用这个等电点的差异对它进行分离。

 

那么另外一个我们还想讲个例子，就是像比如说前面景荣师兄讲到的m7824，它是PD-1，TGF-β，曾经应该讲究这种非常热的一个这个双抗分子。那其实很多的公司都去针对这个 7824做了类似的这个分子。其实我们当时就会发现不同的公司它在针对m7824，它那个TGF-β容易断裂的时候，策略是不一样的。比如说恒瑞，你可大家可以查，它有很多的专利。他通过改造 7824 的TGF-β的那段结构，去尽可能减少或者避免他的这个断链小分子的这个部分的形成。

 

那当时但是很多时候对于我们CDMO 而言，我拿到的序列我没法改。所以这时候客户提出来说，我们希望把这个断链降低的时候，我只有一条路就是想办法去做工艺。那么工艺说我们最简单方法，我们把它去掉，去掉的话就会影响收率。那时候我们就去研究说这个东西它断链的原因是什么？后来我发现这个断链它可能是跟有一些细胞内源表达的没有关。也就是说它其实是在表达过程中，有相当大部分是应该怎么表达过程中的这个被消化切割造成的。所以后来我们提高了细胞培养的活率。就当我们那个项目的差的最终是在 250 的时候，它的收获的活率大概在 98% 到99，十四天。在这个情况下，整个TGF-β部分，它的这个断链的百分比大幅度的下降。原来可能活跃到 80% 的时候，它在收获的时候，它的这个TGF-β的断链比例可能有百分之十几。那在活力很高，收获的时候，他在这个断链比例就大幅下降到了可能大概只有 4% 到 5% 的一个水平。

 

所以通过这样的话，其实我们通过上游工业的一个优化和改善，那大大地提高了就是它的一个蛋白的质量。从而我们避免了说通过下游纯化的方式去除杂质，避免了它的这个收率的一个大幅的降低。所以说我觉得在不同的这个双抗分子的我们在开发的这个cmc工艺，开发的过程中，首先我们非常希望我们的客户给我们一个比较好的开发的一个分子。其次就是我觉得针对我们不同的双抗的结构，我们制定合适的上游下游的这个策略，然后去尽可能在保障它的收率的情况下去控制它的这个杂质。

 

那还有一点就是我觉得对于所有的双抗而言，我觉得相对于单抗它可能挑战比较大的一点，就是它的这个制剂。那么很多时候它相对而言。双抗尤其是一些非 IG 结构的双抗，它的这个稳定性可能是会欠缺一点的。那这时候对于我们这个xx这个工作其实会提出一些挑战，可能需要做更多的一些工作，去找到一个合适的这个自己处方大概是这样一个情况。