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经系统优化的新型AAV变种载体
钟桂生
AAV基因
AAV
神经系统
2022-12-14
Viviana Gradinaru开发的CAP-Mac（跨物种转导中枢神经系统）和MaCPNS1/2 (跨物种转导中枢及外周神经系统) 载体，来源于M-Create平台，基于AAV9血清型随机多肽插入文库筛选。
Voyager Therapeutics开发的9P801、VCAP-102（AAV9衍生靶向神经胶质细胞）、VCAP-100（AAV5衍生跨物种转导中枢神经系统）载体，来源于TRACER平台，基于AAV9血清型随机多肽插入文库筛选。
Homology Medicines开发的AAVHSC16载体，AAVHSC系列载体是从人类CD34+细胞中分离鉴定的天然存在的人类造血干细胞（AAVHSC）AAV变种
AAV变种改造的主要策略：
钟桂生
AAV基因
AAV
2022-12-14
随机插入多肽、突变（定位突变、易错PCR等）、家族改组、合理/理性设计（移植配体以增强进入、改变蛋白抗原性、连接蛋白酶体降解抑制剂等）、计算辅助（祖先序列重建、AI模型多样性预测）
基因治疗CNS疾病的瓶颈：
钟桂生
基因新药
基因药物
2022-12-14
目前基因递送的工具不够，它达不到我需要达到的目的。需要实现高效、特异的基因递送。所以改造和优化靶向神经系统的AAV载体是重中之重。
黏多糖贮积症（MPS）的基因治疗
钟桂生
黏多糖贮积症
2022-12-14
a、MPS是一组不同的溶酶体贮积症(MPS I-IX），由催化糖胺聚糖(GAG)降解的溶酶体酶缺乏引起。GAG由长链糖碳水化合物组成，有助于骨骼、软骨、肌腱、角膜、皮肤和结缔组织的形成。 MPS的溶酶体酶缺乏导致神经认知和肌肉骨骼的异常发育。每种类型的MPS病例症状从轻微到严重不等。
b、临床阶段的疗法进展有
Regenxbio开展了使用AAV9载体RGX-111向MPSⅠ型患者脑池内递送α-L-艾杜糖醛缩酶 (IDUA) 编码基因的临床1/2期试验，MPS Ⅱ由编码艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶的IDS基因突变引起。Regenxbio的另一款AAV9载体药RGX-121通过向中枢柛经系统递送IDS表达基因，从而减少糖胶聚糖GAG的积累导致的损伤。RGX-121己获得FDA的孤儿药认证，计划在2024年使用FDA加速审评途径报交上市申请。
Abeona Therapeutics使用scAAV9载体的ABO-102药物针对MPS ⅢA型。该药物的初步数据表明ABO-102具有良好的耐受性。
uniQure Biopharma开展的1/2期临床试验在四名MPS ⅢB患者中测武了使用AAV5载体脑内给药的基因替代疗法。注射后30个月脑脊液中持续产生NAGLU，治疗安全且耐受性良好。
芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC)缺乏症的基因治疗
钟桂生
芳香族
2022-12-14
a、AADC缺乏症是一种非常罕见的遗传疾病，其特征是芳香族L-氨基酸脱羧酶活性降低。AADC缺乏最常见的是导致肌张力下降（肌张力减退）．运动障碍，包括异常的眼球运动、发育迟缓、生长受限以及负责无意识调节身体的神经系统部分功能。
b、首个基因疗法药物Upstaza己获欧盟EMA批准上市，用于治疗18个月及以上患者。通过使用AAV2载体向大脑中直接注射递送AADC酶编码基因，提高病人体内AADC酶的表达水平，进而提高多巴胺水平。
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