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Angelman综合征的基因治疗

钟桂生

基因新药

基因药物

2022-12-14

a、Angelman综合征，又称天使综合征，患病儿童有严重的智力障碍、癫痫发作以及行走和唾眠障碍，且脸上常保持笑容，因此也称为快乐木偶综合征。天使综合征由编码泛素蛋白连接酶E3A的UBE3A基因突变引起。在成熟神经元中，只表达母亲来源的UBE3A基因，父亲来源的UBE3A基因拷贝处于印迹沉默状态不表达。如果母亲来源的拷贝发生突变导致功能丧失，就会导致天使综合征。

b、美国北卡罗来纳大学的研究团队使用AAV载体PHP.B递送UBE3A基因到小鼠模型大脑表达，改善了小鼠运动及神经系统症状，初步验证了UBE3A补偿表达方案的治疗效果。

遗传性癫痫综合征的基因治疗

钟桂生

遗传性癫痫综合征

2022-12-14

绝大多数Dravet综合征病例是由SCN1A基因的一个等位基因突变引起，导致过度兴奋和癫痫发作婴儿猝死的高风险。开发基于AAV载体的Dravet综合征基因治疗方案具有难度，原因在于SCN1A基因大小超过AAV病毒的包装能力。

b、Encoded Therapeutics公司的ETX101使用AAV载体递送基因调控方案，通过上调内源性SCNA1功能蛋白的表达，而不是递送补偿基因的方式发挥作用，在小鼠模型中，单次海马内注射ETX101后，癫痫发作频率和严重程度以及死亡率均发生降低。

亨廷顿病（HD）的基因治疗

钟桂生

亨廷顿病

2022-12-14

HD是一种常染色体显性遗传疾病，由编码广泛表达的细胞质蛋自亨廷顿蛋白的HTT基因中CAG三核苷酸重复形式的突变引起多聚谷氨酰序列的异常扩增导致HTT蛋白聚集．从而导致神经变性、舞路运动以及认知和行为障碍。患病率约100,000人中2.7人，通常影响30-50岁的患者，最常见的是在诊断后10-15年致命．基因治疗策路包括下调HTT表达以降低HTT毒性作用。

b、临床阶段的疗法进展有：

AMT-130， uniQure首个聚焦中枢神经系统的基因疗法。使用AAV5载体递送编码靶向HTT基因1号外显子的microRNA，沉默突变亨廷顿蛋白的表达，在欧洲进行的1b/2期临床试验获得积极初步结果，接受治疗一年后，患者脑脊液中的突变亨廷顿蛋白(mHTT) 水平平均降低53.8%。

Spark Therapeutics与NeuExcell Therapeutics正在开展一项合作，旨在开发安全有效的HD基因疗法。

渐冻症（ALS）的基因治疗

钟桂生

基因新药

基因药物

渐冻症

2022-12-14

ALS的特征是大脑和脊随中的运动神经元进行性退化导致个体逐渐失去说话、进食、移动甚至呼吸的力量和能力。全世界每100,000人中约有5.4人受到影响。大多数ALS患者通常在症状首次出现后3-5年最终死于呼吸衰竭。大约5-10%的ALS病例是家族性的，可能的突交基因有C9orf72，SOD1等。目前，ALS尚无治愈方法。

b、正在临床前研究中的AAV载体基因疗法采用沉默SOD1或C9orf72的策略作为家族性ALS的治疗方法.

c、临床阶段的疗法进展有

Novartis开发了一种自我互补的AAV9载体 (scAAV9)，表达shRNA以沉默SOD1.该疗法在SOD1突变小鼠静脉内或脑池内递送显示出积极效果，进一步成功測试了在小鼠、猪和非人类灵长类软膜下递送。

Mueller等人开展了两例SOD1-ALS男性患者的同情使用治疗，通过单次鞘内注射AAVrh10-miRNA，下调SOD1突变体表达。其中56岁的患者在12个月内具有稳定的复合测量ALS功能评分和稳定的肺活量。

uniQure开展了AAV5-miRNA临床前试验，通过靶向沉默C9orf72降低其转录水平。

国内，神济昌华首个ALS管线SG001目前处于临床前阶段，靶点尚未披露，琐计2023年初正式启动IIT。

AAV基因治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）AAV9-SMA1

钟桂生

AAV基因

AAV

2022-12-14

SMA的特征是运动神经元基因SMN1突变导致的脊髓运动神经元退化，这种疾病会损害患者的行走、说话和呼吸能力。每100,000名新生儿中约有10名受其影响，并且是导致婴儿死亡的最常见的单基因疾病。SMN1编码一种对运动神经元的生存至关重要的蛋白质。人类基因组中还存在SMN1的同源基因SMN2，与SMN1的区别仅在于几个核苷酸，特别是7号外显子中的核苷酸变异导致该外显子被可变剪切跳过，从而产生90%的截短蛋白，但仍然会有10%的正常SMN蛋白，可以部分补偿SMN1基因突变的损失。

b、SMA的基因治疗主要采用基因补偿替代疗法，由能够穿过血脑屏障BBB的AAV载体递送SMN1编码基因，持续表达产生正常功能蛋白。

c、国外己上市药物有诺华Zolgensma，国内临床开发阶段的SMA基因疗法有：

2021年10月21日，诺华生物OAV101 AAV注射液IND申请获受理。OAV101即是Zolgensma.2022年1月17日，北京锦篮基因GC101 AAV注射液的2项IND申请获受理，治疗1-3型SMA.2022年3月28日，杭州嘉因生物EXGO01-307 AAV注射液IND申请获受理。治疗1型SMA.