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创伤性脑损伤急救药物的开发

陈锦辉

创伤性脑损伤

2022-12-14

找到了临床未解决的问题，我们再做基础研究，现在动物模型上研究其致病机理以及我们怎么能减少损伤。从动物模型上可以看出，在发生脑外伤的情况下，细胞死亡发生在前二十四小时，发生时间非常早，所以临床上脑外伤的治疗时间窗是非常小的，只有二十四小时可以做治疗，

创伤性脑损伤的病理生理特点：创伤发生后的不同阶段对应不同的病理特征及治疗靶点

b、找到相应的靶点和化合物：

NMDA受体是一种配体门控离子通道，它有着较多变构调控位点，并且对Ca2+具有高度的通透性。NMDA受体过度激活与神经元损伤引起的细胞死亡相关,所以很多人做各种药想要抑制这个通道，但是在动物模型上做得很好，到人身上毒性很大，后面才发现NMDA受体有A和B两种亚型，B亚型平时是不活跃的，但是被激活就会导致细胞死亡，所以我们需要找到一个化合物，阻断B亚型而不影响A亚型。

我们经过研究找到了一个蛋白激酶的特异性非常高，只作用B亚型不作用A亚型。平时这个蛋白激酶没有活性，当外伤的情况下，这个蛋白激酶被激活，激活后就能磷酸化B亚型，导致更多的钙离子内流，形成恶性循环。所以我们就想找到一个化合物将恶性循环打断，我们设计了一个化合物TNR10118，这个化合物能够堵住蛋白激酶，这样就不能磷酸化底物，减少钙离子内流，打破了恶性循环。从体外证明，我们的化合物非常有效，可以阻断钙内流，减少细胞过度兴奋。

创伤性脑损伤的现状

陈锦辉

创伤性脑损伤

2022-12-14

创伤性脑损伤，分为平民脑损伤和军人脑损伤。平民脑损伤主要由车祸、摔倒、暴力、运动撞击等导致，全世界大概有5000多万病人，病人数量巨大，医疗开支负担重。现在主要战斗减员是因为脑外伤，在海湾战争有20%的士兵是因为脑外伤导致战斗减员。所以脑外伤是个很巨大的问题，会导致很多功能性问题，但是现在没有很好的治疗手段，缺乏直接有效的神经损伤治疗药物。

现行的治疗目标：救命、减少并发症，主要治疗方法是维持生命、减压、抗压、康复训练、对症治疗、辅助营养等。

现行的治疗药物主要是针对并发症治疗

神经系统领域新药研发的挑战和机遇

陈锦辉

神经系统

神经系统领域

2022-12-14

绝大多数的神经精神疾病病因不明，病人的异质性非常强，药物只针对“症状”，难以根治“根源”；

神经精神领域的动物模型仅模拟疾病的部分表现，临床转化差；

临床开发阶段，缺乏与疾病相关的biomakers进行临床疗效评估，导致方案设计复杂，治疗时间很长，投入很大；

安慰剂效应明显，疼痛和忧郁症的安慰剂效应甚至高达40%以上

血脑屏障导致药物递送问题难以解决。

创新药研发的基本法则

陈锦辉

制剂创新

2022-12-14

做创新药的根本还是要从临床来，要解决临床未解决的问题。我们把临床未解决的问题，拿来做基础研究，找到机理，治疗靶点，发现先导化合物，然后再做药物研发，临床验证，最后走上市场。（临床问题——基础研究——药物研发——临床验证——市场）

iPSC这类细胞产品如何去发挥作用和治疗疾病（以帕金森为例）

范靖

诱导多能干细胞

2022-12-14

不管来源于诱导多能干细胞（iPSC）还是胚胎干细胞（ESC），它们只是一个种子细胞，我们可以通过种子细胞去得到接近于人体的多巴胺前体，它最终在体内能够继续完成分化形成TH阳性，包括能够持续分泌多巴胺这一类型的神经元。而大量原有的多巴胺细胞死亡是疾病的根本原因。归根到底，这一类型的疾病确实也是神经元的退行死亡，导致它无法执行应有的功能。

所以现在有一个比较粗暴简单的方法就是想办法在体外做出多巴胺神经细胞来，然后补回去。因为神经细胞和心肌细胞这种细胞成熟以后是完全不会再分裂，他们死亡后是不会再生的。所以对于一些神经退行性的疾病，我们目前认为只有体外有足够量能在体内长期存活，并且发挥没有原有细胞功能去替代的，我们叫做细胞替代疗法，才有可能真正帮助这部分的患者，尤其是针对神经损伤类的疾病更为明显。

这一部分有早期的一些尝试，通过像胎儿中脑的细胞移植，但是每一个获取胎儿的细胞组织，从胚胎干细胞上是不合适的。从细胞来源实际上是无法真正做到商业化和保证供应的。再有每一次取胎儿不同发育阶段不同部位，那每一次这个产品其实就会差异很大，这样对做药来说，它的原则是相对违背的。做药是希望做到产品批次，它是一致、稳定、可控，包括可以控它的安全性和药效。如果本身不一致没法做对比。

拜耳旗下BlueRock公司针对晚期帕金森病的细胞疗法DA01获得美国FDA快速通道资格认定，很多国际的大药厂都陆续进入这块，它确实能解决很多小分子、大分子甚至基因治疗无法解决的一些特殊疾病。

针对神经疾病尤其中风，iPSC最大的好处是细胞来源稳定，可以批量生产均一的细胞，成药性强。