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血小板减少或者增多，会导致人体产生哪些疾病？你们是从哪个方面切入？

朱芳芳

血小板

2023-02-03

从血小板减少角度来说，其实它造成的问题非常直接，因为血小板是负责凝血的，如果血小板不够，我们身体都会出血现象。我们理解的出血可能是肢端出血，事实上最可怕的出血是在我们的脏器，颅脑等等，因为这种出血的可能是浑身性的，而且它没有预警，所以血小板低导致出血问题是非常的危险。

它涉及到的疾病很多大类疾病，非常直接的跟跟他本身的产生发育，包括被免疫攻击等等，就是跟血液相关的疾病，这里面很多会有血小板降低的话题，像白血病、骨髓异常增多、紫癜症等等，这些都是伴随血小板直接减少的话题。

另外一类，有些场景式导致的血小板问题。比如大量的肿瘤患者，只要经过放疗、化疗，甚至是现在的抗体药治疗，CAR-T治疗都会造成血小板低，这又是很大的板块。

另外一些更偏场景式的，比如车祸、孕妇的出血、肝病晚期、肝癌等等，这些全部都是血小板覆盖的领域。应该来说，医院各科室对于血小板的大量使用涉及到肿瘤科、血液科、ICU、外科、内科、儿科、产科、肾科等等，几乎涉及到医院的各大科室，这是血小板减少带来的问题，所以它对应的是血液输入的话题。

如果血小板过多或者过分活跃，它就会导致血栓类疾病，我们知道脑梗、心梗等等，现在我们听到的阿司匹林、氯吡格雷这些用药，都是为了让你短时间内血小板不要聚集和活化，所以血小板的正面和反面都有大量的适应证。

我们的第一个梦想就是我们体外再生出血小板来弥补起临床上对血小板的诉求，所以我们正面的话是怎么样去解决它供应的问题。

另外一块就是干细胞还有药物筛选的功能，所以未来我们其实也是想要为大家去筛选阿司匹林或者其他药物的替代物，因为使用人的细胞进行筛选，它有更直观的机会可以获得一些新的药物，我们还是围绕干细胞本身的应用场景，细胞替代治疗和药物筛选。我们现在更多的是先放在血小板的体外再生，先解决输血的问题。

同样是用GalNAc，为什么你们在PCSK9上数据efficacy比Alnylam efficacy要好，是因为递送还是序列还是其他原因？

赵春林

递送系统

2022-11-18

在序列方面跟Alnylam差不多，没有比他好。

在递送方面加了我们GalNAc和L96 比，在GalNAc上比它强一些，强的也不多，在PCSK9上好像强了10%左右，在HBV上强得比较多。它递送系统有点挑序列，在某些序列方面效果更好一些，某些序列方面效果一般。

在化学修饰方面，我们在碱基方面做了一些修饰，增加了稳定性，不是简单的硫代或者氟代修饰，是一个比较大的修饰，在两个序列上做了验证，其对siRNA的稳定性增加了30%左右，找到比原研药更强的系列挺难的，所以只能在递送系统和化学修饰上下功夫。

越来越多的企业进入小核酸赛道，小核酸企业如果要保持竞争力，应该具备哪些特点？

李冲

小核酸药

2022-11-18

这一两年已经有很多公司纷纷进入这个领域，特别是siRNA，我觉得是个好事情，说明这个领域是有发展空间的，国内也是属于空白的。

我认为小核酸的发展壁垒在于它的递送技术，一定要有自己独特的自主创新递送技术，不管是做LNP还是做GalNAc，还是做一些肝外靶向。

另外一个是靶点的选择，大家的确是同质化太严重了。比如刚才提到靶点跟PD-1差不多了，而且这个靶点的适应症人群，还有其他的选择，可以选择抗体，可以选择他汀等等。所以我觉得在立项早期的时候，肯定要避免这些问题，思考临床上未满足的需求，有哪些靶点是不能成药的，大分子、小分子都已经有药的，我觉得就不要尝试小核酸了。那些大分子、小分子不能成药的，而且在临床上缺少治疗手段，同时在基因层面也是被验证了，这样的靶点才是核酸药物发展的机会。

在现在环境下，以及中国的biotech给我们的一些教训。我们企业一定要focus。我们可以看一下纳斯达克上市的10亿美金公司，他们的pipeline也就两三个。我们现在的biotech公司有太多的管线了，所以我们公司发展的方向一定是focus，发展自己的技术平台，在每一个平台上出一到两个pipeline，我觉得这才是新型的biotech公司发展的方式。

治疗乙肝需要打“组合拳”

赵春林

乙肝

2022-11-18

乙肝病毒跟其他病毒差不多，治疗病毒性的疾病，可能就像HIV的“鸡尾疗法”，就是几种药组合起来治疗。现在这种趋势已经比较明显了。强生的乙肝药物是从 Alnylam买过来的，他做得最快，现在也是两药、三药，最多四药组合了。基本上在乙肝领域里，就是寡核苷酸、干扰素、衣壳抑制剂，加小核酸这几个方向，但是小核酸在里面是比较关键的一步，小核酸能够进入细胞质。基本大家都是奔 X基因去，里面能够做的序列不是很多，我们也是比较幸运，找到了自己的一个序列，把我们所有递送系统、修饰全都用上，做出一个比较好的产品。

我们相信未来在这市场上可能不仅仅是产品之间的竞争了，而是临床之间的竞争，临床就得做组合用药，等到将来销售的时候也一定是组合的。所以我们当时也是看到市场竞争很激烈，好多家都做了乙肝的产品，将来临床谁做得快，市场销售渠道比较强，所以我们认定要跟上市公司、大公司或者在行业里边有一些资源的公司合作，另外就看中他将来组合产品，在领域里有现成产品的公司。我们和凯英合作，他们付我们所有的研发费用，临床是他们做，市场他们做，我们跟他们分成。

关于GalNAc递送系统的概述

李冲

递送

递送系统

2022-11-18

GalNAc，它叫乙酰半乳糖，三个乙酰半乳糖连在一起，形成一定结构，它就能够靶向肝实质细胞。它和肝实质细胞上的ASGP-R受体可以有很好的亲和力。ASGP-R受体也非常独特，它在肝实质细胞上可以表达106次方左右的峰度，是非常高表达的蛋白。除此之外，它在肝细胞膜上的穿梭能力速度特别快，几分钟它就会跑一趟。

所以3个乙酰半乳糖分子连着各种各样的linker跟核酸连在一起，跟肝实质细胞上的ASGP-R受体结合后，就把它给带到细胞内，也的确是在溶酶体里。所以 GalNAc分子因为三个半乳糖偶联方式被Alnylam化学家给设计出来了，把小核酸领域在肝脏靶向递送技术带来了突破性的进展。

L96也是Alnylam三簇结构的模式，它在国内还没有被批，但是它专利性是有的。我觉得在国内做GalNAc分子递送，包括linker、偶联部分，这些都是需要考虑的，所以我更加倾向于偶联创新性，因为它连接子在专利方面Alnylam做了很多的保护，我觉得国内创新在专利方面一定要重视偶联部分分子的结构。

GalNAc的偶联部分一定要满足几个要求：

1、首先进入血液循环中要具有稳定性，不能掉一个两个GalNAc，否则效果就很低了。如果掉多了，它还会跑到肾，肾毒也会增加。

2、它肯定要在溶酶体中一定要有剪切能力，这样它能够释放siRNA，同时也能释放ASGP-R，让ASGP-R回到细胞表面，这是它生物学功能。

3、它偶联部分我觉得一定要有创新。它在化学功能上，一方面是偶联GalNAc分子，另外一方面偶联Oligo，还有它也要能和固项载体结合。所以这个分子的创新性一定是要有自己的专利，我认为这是GalNAc递送底层技术，而如果拥有了这个偶联方式，就可以任何的分子。