Arvinas它是 protac 这个概念提出人，所以说他们在这方面有很大的有很多很多的积累，要超越他们可能难度比较大，但是我觉得可能要做得好的话，可能说怎么样研究一下他们怎么样把他们的这个 12 或者是 a2 的这个化合物，从最刚开始的慢慢改革到临床的这两个候选化合物这个基础上，这中间还是有能看出很多know how，包括说他们的靶头的一些改构，包括一些他们的这个 Linker 上的一些改构，甚至包括他们的一三配置上的一些改构。我觉得这个大家如果能够把这个能慢慢琢磨透，慢慢看懂的话，我觉得就能够在这个 protac 上等等等，能够有所建树了。

当然了，就像刚才波总说的，很多技术我们是从学过来的，但是我们如果要想超越我们的老师的话，那我们可能要练很多很多的基本功。那说如果是从 Arvinas的这个发展历程来说，他首先把这个铺袋概念验证完了之后验证的。那在这个验证的情况下，我们怎么样站在巨人肩膀上更进一步？比方说目前 protac 我刚才说的说的一个问题，可能还没有复原到，说这个安全性的问题。那我们在做一些靶点的时候，如果这个靶点在全身的表达它都有，那如果我们的头能够把全身所有的白蛋白给降解掉，但并不仅仅只在我们的病灶里面把它降解掉，那有可能会造到的带来一定的副作用。所以我觉得我们可以做的一件事情，说怎么样找出有点。

其实这可能我刚才漏的一点就是做出差异化，就是我们怎么样找出有些组织特性表达的 13 连接酶这一块。如果你能找出能够比 crbn 降解的这个能力不弱于 crbn 但是又是有特性表达。比方说我们只是在这个队列的比方说做肿瘤，我们只是在某些肿瘤组织当中表达第三连接酶或者是我们如果做代谢性类疾病的时候，

如果我们这个把你是在肝部，因为涉及到一些这个糖原的分解，这些如果在肝部，我们等等能够特异性表达。如果把这些降级掉，那我们可能说这个 protac 用的范围更广，那我们的安全性更足。所以如果我们能够在这些方面有所进步的话，我觉得我觉得说找到属于我们自己的一些一三连接酶，这些连接没组织性特性表达，然后能够解决一些这个安全性的问题，我觉得能够那个有很大的发展空间。

对这个很好的问题，这个过脑来讲，那个需求是很明显的，不管是大分子小分子都需要过脑来达到治疗的效果。但是怎么过脑呢？目前来讲，基本的手段来讲就是这么几个手段，一个是物理的手段。你就说那这个既然是不能过去，就说跟一堵墙以后把墙打破了，这是什么东西啊？直接颅内注射，直接脑内或碎腔内注射药物，这是一个方式。这种方式来讲，一般来讲的话，这个病人的可接受程度都比较差。大家可能有些经历过这个脊椎穿刺，我都见到过脊椎穿刺的过程。其实来讲的话，从这里过程来讲的是接受程度是很低的。

第二部分来讲的话呢，就是利用一些被动的手段，也就是说被动的吸收，这一般是小分子可以做到到的。就是通过你的这个增加脂溶性啊或者说增加的颗粒大小啊或者增加塑水性。因为细胞膜表面毕竟相对来讲是一个比较疏水的一个结构，或者这个亲水和疏水的个双重的结构。因此来讲的时候只容易比较强的一些药物分子，更容易过膜，也就说更容易穿越血脑屏障，这是一个种某种程度，是一种被动的方式。

第三个部分来讲就是主动的方式。主动方式，一般来讲因为胆细胞膜表面都有一些这个通道蛋白，所谓的转运蛋白包括咱们的离子的通道的转移，特定的离职，然后包括一些咱们的营养的成分打标，然后这个糖转运蛋白这个膜表面也都是有的。因为是这一类东西的，一般来讲的都是针对些小分子的可以做得到打比方是说有些做小分子的一些类似物，针对大分子来讲的话，只能是通过一些受体介导的打标。是说咱们常规听说的一个转体蛋白和转体蛋白受体的相互作用，这里面是一个天然的升学机制，然后能有效地实现把这个转体蛋白以及转体蛋白本身的名字，就是转体蛋白就是转运铁离子叫什么蛋白转铁蛋白。

对转运铁蛋白对吧？对。因此这样的话说它是达到了正常的一个升学的作用。因为这方面来讲，其实大家也是目前的技术开发，主要是针对于这方面的技术开发目前来讲也取得一定的成果。大部分的医药开发来讲是去年也就 2021 年的 5 月份。日本那个公司叫 jcr 这个公司来讲的话，这个他们获得第一款的全球的第一款的，生物大分子的过脑的药递送。然后他的这个但是来讲他这个出来以后的话，其实后面来讲还有很多家，包括罗氏包括在哪里，包括甚至的一些这个大的医药公司也都在开发这方面的技术。我相信后面来讲的话是不能说是井喷，但是应该是随着技术的就是生物医药技术。

刚才这个郭总来讲，大概 ADC 也是做了很多年以后，大家逐渐的把你们的技术问题解决以后，整个的产品的这个行业的状况来讲，会进入一个很繁荣的一个阶段。就像现在的 ADC 的市场一样，和这个mRNA或者核酸医药的市场一样，其实都是一个积累的阶段。我相信来讲的话这个穿越血脑屏障的药物递送市场来讲，后面也应该特别是那大分子的市场来讲的，还应该比较明显的。因为从我们的角度来讲的话，我们也是基于这些对基本的生物学的理解。然后同时对现有的一些技术平台体系的一些分析，认为，它是有它的优势，就是能实现有的过脑。但是来讲还是有一些某种程度的缺陷，比如是安全性的考虑或者有效性的考虑。

在这方面来讲，基于生物学理解，你怎么能够设计出一个更好的体系，这就是我们做出的一个系统目前这个系统，当然我们目前还主要是在小动物里面的测试的结果，从目前来讲，在小动物里面测试结果来看的话，我们的从安全有效的角度来讲的话，还是达到我们的基本目的的。

也说和目前来讲说国际上普遍比较承认的几个技术，相比来讲的话，我们的技术应该是好于他们或者至少是不差于他们同时来讲，因为是刚才讲，说目前来讲针对参与血脑屏障的药物递送来讲的话，还是未来潜力比较大的一个市场，很多大的业务公司来讲的话，也都在布局这方面的业务的能力。

因此你如果拥有一个是相对来讲比较一个专业这个有效又安全的一个独特的技术平台体系来讲，给自己也是提供了很大的一个药物开发的一个优势，或者一个 language 从这个角度来讲，目前来讲也是我们基于这个平台体系来开发我们的一些相关的产品，说能够参与这样的话，刚才又回到我刚开始说的希望的话基于平台的开发的产品来讲，能够第一点是能够降低我们产品开发的风险。第二点来讲的话，可能做出来的药物来讲的话，应该是竞争的优势还是比较明显的，能如果参与是相对来讲可能是国际上的竞争。同时来讲真正的解决目前中枢神经系统疾病治疗里面的真正的一些问题，也就是说解决这个比较迫切的一些临床的需求。

糖尿病它其实不叫做转移，其实说糖尿病本身他自己你没有任何感觉，你血糖高其实没有任何感觉。这为什么就是中国糖尿病患者有一个非常那个有趣的情况叫做3低 ，我们说叫高血糖，高血压高血脂，但中国的含量变化就是什么，知晓率低、这个控制率低，去这个就看病的这个人数低，所以使得中国你虽然有一个多亿的糖尿病患者在真正控制好血糖的可能就是三四百万。就这么一个情况。所以导致了中国的一个特点就是糖尿病的并发症非常的严重。那么并发症其实从头到脚就说那个中风，然后那个心血管梗塞，然后包括糖尿病刚才我说的糖尿病的肾病以及NASH其实也是不一部分。还有这个肥胖体重增加，所以比如 SGLT-2 都可以用来减肥，以及比如这个糖尿病的眼病这个也是一个病发症到这个脚底下糖尿病足就糖尿病的这种溃疡，由于我们的这个毛细血管和神经的这个损坏，使得你平时糖尿尿病的这个足部啊他的供血不足等等会引发这个溃疡啊溃烂，最后就截肢致残等等。

所以这些其实应该就是我们说的在不要单单把降糖作为我们的第一个，这个作为唯一的一个治疗糖尿病的方式，而且应该更多的在针对中国市场些未满足的临床需求。又来了是糖尿病的这个叫糖代谢紊乱而产生的一些衍生疾病，所以这个就是我们比较关注的。所以刚才我说的我们这款药有可能就他在降糖方面。那么有可能你吃一个SGLT-2有可能给他治疗好。但是你对这个NASH和团尿病肾病，那么是不是可能这款药就会起到更好的作用？那一个这样的话它未来的市场价值可能会更大。

其实刚才冯焱博士已经说过了，他其实是做 SGLT-2 的鼻祖了，我现在开始班门弄斧一下，那么最早期的他在研发的这个药的时后其实发现了一个问题，这个问题是什么呢？就是因为刚才我们之前讲的作为慢病的药，它的安全性是特别的被看重的。

它什么都好对吧？而且它这个设计非常新颖，他把这个就是葡萄糖那滤过这个肾小球的之后这一块他就叫做那个 sorting dependent glocals，transporters 2 这样的一个 靶点，葡萄糖协同转运蛋白这个酶 2 ，那么把这个酶给它抑制住以后，整个我们的体内的葡萄糖的重吸收就减小，大概是每天可以有 70 克的这样的一个葡萄糖从体内直接就被排出了。那这样的话你在体内的这个葡萄糖的这个量少的很直接的来治疗糖尿病。那么它其实是一个真正的一个叫做 off target 的这样的一个这个靶点。因为基本上我们认为糖尿病的话都是跟胰腺、肝等等那个相关，他却去跑到了肾脏来进行一个糖尿病的治疗。所以很有趣的这样的一个治疗方式，但是它的这个好处其实跟它的坏处其实就相伴。

那么由于它把糖从我们的尿道排出，使得我们这个药本身它带来的副作用就是这个尿道和生殖器官的一个感染。那我估计当时这个就是 FDA 之类的迟迟不批，它可能跟这样的副作用也是很相关的。因为这个本来说认为你是一个糖尿病的病，结果你为了治他的话，你又把其他地方给他感染了，可能是不好。那么到今天为止的话，可以看出他其实有越来越多的更好的这样的作用对吧。

除了降糖以外，这个心血管等等还有对体重的这个降低确实都很不错。所以这个在国外从 14 年第一款要获批到现在以他的这个销售也在不断的增长，那么在国内也是同样的一个趋势。所以刚才那个可能波总就抓住了我的一个这个说的这个点，说我们对这个GLP1 在开展全方位小分子覆盖的这个新药研发。那么他想知道我们 的SGLT-2还能玩出什么花来。

由于我们走在了很靠后，那么前辈今天就坐在这了对吧，那个冯博都在这了。那么还有一个问题，我们如果去研究所有获批的SGLT-2的结构其他也很简单，也是两块一个的话，就是糖的分子。另外一块基本是一个芳香类型的这样的另外一个片段，两个连在一起，这里边可以再做更多的这个变化也不太多了。所以我们现在是这样来，我们做了一个什么，也还是从我们这个 fragments 的这个角度来看的。

既然我们是这要梯度有很多的优势，它的最大的缺点在于它把糖尿出来的很多，导致了这样的负反应，我们能不能做一个双靶？刚才那个谁这个说了，那个韩博士说他们在做双靶的古体，我们能不能做一个双靶的降糖药，那么这个我今天说出来，可能很多人就开始扑向这个领域了，那么我们可能很快就要被超越了，现在应该全球没有什么人在做那等于用的 fragments 的这样的一个技术，把这两个靶点把它拧在一起，做成一款药。

那么它在它的优势在哪呢？可以使得这个SGLT-2这个靶点被摁住，但是没有那么多的糖从这边排出，因为我们同时抑制让它那个分泌更多的这个胰岛素来把这个血糖控制住。同时其实我们想往下走的一步是因为 sqt 做和 DP 配货，它们在一个这种这个联合用药的情况下已经显示出来，这时候又走到对慢性的这个肾病它有非常那个好的好处。这个是在有很多的学术文章已经得到了验证，他们对这个尿蛋白的这个控制如果一直也和SGLT-2两个一直记一块用的话，比单独用SGLT-2要更好。那么我们希望能够在糖尿病肾病上才能够起到更好的作用，这也是我们在前期临床前发现的。在这个就是我们的这个药的本身的分布，在这个肾脏上放分布的更多可以直接作用在可能相关的这个把器关上。所以我们的这个后边的 SGLT-2可能是打算这么做。今天是泄露了一些公司的机密了。

其实刚才那个谁的冯博士已经说过了，它其实是做 sglt 2 的鼻祖了，我现在开始班门弄斧一下，那个 sglt 2 确实跟那个冯博士说的是一样。那么最早期的它在研发的这个药的时候其实发现了一个问题，这个问题是什么呢？就是因为刚才我们之前讲的作为慢病的药，它的安全性是特别的被看重的。

sglt 2 它什么都好，而且它这个设计非常新颖，积累很新颖，它就是把这个就是葡萄糖那滤过这个肾小球的之后这一块它就叫做那个 sorting dependent glocalstransporters to，那么把这个酶给它抑制住以后，整个我们的体内的葡萄糖的重吸收就减小，大概是每天可以有 70 克的这样的一个葡萄糖从体内直接就被排出了。那这样的话，你在体内的这个葡萄糖的这个量少，很直接的来治疗一个糖尿病。那么它其实是一个真正的一个叫做 of target 的这样的一个这个靶点，因为基本上我们认为糖尿病的话都是跟胰腺、肝等等那个相关，它却去跑到了肾脏来进行一个糖尿病的治疗。所以很有趣的这样的一个、按治疗方式，但是它的这个好处其实跟它的坏处其实就相伴。那么由于它把糖从我们的尿道排出，使得我们这个药本身它带来的副作用就是这个尿道和生殖器官的一个感染。那我估计当时这个就是 FDA 之类的迟迟不批，它可能跟这样的副作用也是很相关的。因为这个本来说认为你是一个糖尿病的病，结果你为了治它的话，你又把其它地方给它感染了，可能是不好。那么到今天为止的话，可以看出它其实有越来越多的更好的这样的作用。除了降糖以外，这个心血管等等，还有对体重的这个降低确实都很不错。所以这个sglt 2在国外从 14 年第一款要获批，到现在以它的这个销售也在不断的增长，那么在国内也是同样的一个趋势。所以刚才那个可能波总就抓住了我的说的这个点，说我们对这个 dpp4、sglt 2、DRP 1 在开展全方位小分子覆盖的新药研发，那么它想知道我们sglt 2还能玩出什么花来。

其实我们的sglt 2是这么考虑的，因为我们走在了很靠后。sglt 2还有一个问题，我们如果去研究所有获批的sglt 2的结构式其它也很简单，也是两块一个的话，就是糖的分子，另外一块基本是一个芳香类型的这样的另外一个片段，两个连在一起。那么sglt 2还有一个问题，就我们如果去研究所有获批的 sglt 2的结构式其他也很简单，也是两块一个的话，就是糖的分子，另外一块基本是一个芳香类型的这样的另外一个片段，两个连在一起，这里边可以再做更多的这个变化也不太多了。所以我们现在是这样来，我们做了一个什么，也还是从我们这个 fragments 的这个角度来看的。既然我们sglt 2有很多的优势，它的最大的缺点在于它把糖尿出来的很多，导致了这样的副反应，我们能不能做一个双靶？

刚才那个韩博士说他们在做双靶的补体，我们能不能做一个双靶的降糖药，就是把 sglt 2做和 DPP4放在一起，那么这个我现在说出来，可能很多人就开始扑向这个领域了，那么我们可能很快就要被超越了，现在应该全球没有什么人在做，所以我们的sglt 2其实是朝这个方向在走，那等于用的 fragments 的这样的一个技术，把这两个靶点把它拧在一起，做成一款药。

那么它在它的优势在哪呢？可以使得这个sglt 2 这个靶点被摁住，但是没有那么多的糖从这边排出，因为我们同时抑制了DPP4，使这个 glk1的这个量升高，来那个分泌更多的这个胰岛素来把这个血糖控制住，同时其实我们想往下走的一步是因为sglt 2和 DPP4，它们在一个这种这个就是联合用药的情况下已经显示出来，这时候又走到了这个韩博这里边，对慢性的这个肾病它有个非常那个好的好处。

这个是在有很多的学术文章也得到了验证，他们对这个尿蛋白的这个控制，如果DPP4抑制剂和sglt 2两个一块用的话，比单独用 sglt 2要更好。那么我们希望能够在糖尿病肾病上才能够起到更好的作用，这也是我们在前期临床前发现的，在就是我们的这个药的本身的分布在这个肾脏上方分布的更多，可以直接作用在可能相关的这个靶器官上，所以我们的这个后边都可能是打算这么做。