中间加个 Linker ，其实这个机制就是说，你看到一个坏蛋你想怎么样干掉它，那首先你要识别这个坏蛋对不对？所以说你首先要沾点什么东西到那个坏蛋上去，所以你沾点这个东西到坏的蛋白上去之后，然后你另外你要叫警察叔叔对不对？然后说你另外一边要拽着这个靶蛋白，一边要拽着警察叔叔，你这样才能够让警察叔叔把这个坏人的抓起来，那当然可能抓起来是太轻了。

那我们这个降解，就是你刚才那个打的比喻，就是任何一个靶点可能在体内起了一坏的作用，它是一个锁头，这个锁头要么就是把一些原有的机制给破坏掉了，或者是阻止了某一些通路的顺利运行，那我们靶向蛋白就是简单粗暴，我们识别这个把点，那这个靶点相当于一个锁头，那我们这个机制直接就是把这个锁头给溶解掉，给清除出去。

因为说从这个作用机制来说，我们的考核确实是万物皆可降。为什么？就是说人在的到了成年之后，其实说虽然我们每一天吃了很多东西，但是其实人的体重包括各种指标，它其实是变化的不是很多。就是说我们佛教有句话叫不增不减，不垢不净，那我们可能是要努力达到这种状态，但是通常在人的过程当中，其实增减率不是很多。这是为什么呢？我们其实这些很多东西，就是我们体内在细胞内，在人的生长过程当中，总会是有一些平衡的过程存在，那这个条件平衡，其中就包括怎么样生长，然后怎么样清除，这个靶向蛋白降解可能说利用人体内本身就已经存在的对一些这个错误折叠蛋白或者错误表达蛋白或者是这个功能变异的一些蛋白的清除。

这个清除主要就是说这基于在 04 年或者或诺贝尔奖的一个概念上面，它就是为什么呢？说人体内有一种叫泛素化的一个机制，泛素化和这个蛋白酶体一个机制，它这机制是什么样子呢？当体内认为某一种蛋白错误折叠或者不再需要的时候，然后说这个蛋白会被那个E3连接酶给结合，然后会把这个叫泛素的东西从E3连接酶上面转到我们的这个靶蛋白当中，主要清除的蛋白上面。那清除蛋白被泛子化了之后，然后就同步人体内蛋白酶体，就把我们的所有蛋白都通通水解成氨基酸，就达到这样的清除的作用。所以这其实是人体内本来已经存在的一种机制。但这种其实在以前就是 74 年或者是那个 04 年提出来的时候，一直没有被用来作为一个药物开发的手段。

那说 01 年，耶鲁大学这个叫 Craig Crews 的教授，它首次提出来用 PROTAC这个可能用来做药物研发。但是最刚开始因为这是一个新的机制，研究的也不是很多，那怎么样用来做药物研发还不是很清楚，所以最刚开始的时候，就是Craig它们用的这个无论是跟我们的靶蛋白相连接的，以及跟我们的一些E3连接酶相连接的连接体，它都是用一些那个多肽，多肽多个氨基酸连接在一起，那这样连在一起的话，无论从这个它的稳定性也好，它的体内的这个代谢程度也好，说从它的这个整个的成药性来看，它都是不是具有很大的成药性的，所以虽然这个概念在 01 年被提出来了之后，一直没有很大的一个进展。一直到 08 年的之后，随着说越来越多的E3连接酶被发现，越来越多的E3连接酶的一些配体被发现，所以说一些小分子的E3连接酶的配体才会被慢慢用到我们的PROTAC上面，而且在这个时候，随着我们的一这个靶向治疗的研发，一些小分子也是被用来跟我们的一些靶蛋白进行联合。

所以说往后续的一些发展，就是说一四年Crews成立了我的 PROTAC首家公司叫 Arvinas，但这刚开始也没有找出突破点。接下来我刚才说到我们跟一个公司合作改良来那度胺，因为刚开始的机制不知道，但是一直到 14 年 15 年的时候才知道一些机制，然后Crews它们以及其它研究小组了，就把来那度胺、沙那度胺给用到 PROTAC上面，这个时候才能在体内能看到一些降解情况。

因为我们做药，虽然我们在细胞层面上有可能会找到一些比较激动人心的一些结果，但是怎么样就是把这个一些药物化合物，从体外能转到体内，能发生我们的一个降级功能，这还是目前我们所要面临的一个很巨大的一个困难。所以在 15 年的时候，大家能够看到一些在PROTAC在体内的一些降解作用。所以在 15 年的时候，很多的每个公司纷纷成立了，不管它们做分销也好，还是做这个PROTAC也好，大家都看到了靶向蛋白降解抑制剂的一个巨大的潜力。

那说这个 15 年国外很多公司纷纷成立之后，虽然公司成立了，但是还是面临着很大的挑战，就是你体内虽然能看到的是降解，但是你这个靶点被降解的这整个的过程，以及你是不是在你的靶组织、靶器官当中能看到你的降解，以及这个你降解是不能够和你的疾病直接相关，也就是说我们怎么样把这个PROTAC给用到一个这个疾病治疗上面，Arvinas以及美国的一些头部公司也是化了很大的力气来做这些研究。

那一直到 19 年 3 月份，Arvinas也就是PROTAC概念的提出人 Craig Crews 所创的一家公司，才把它们研究了近 20 年的一个雄激素受体的一个降解剂，就是代号叫 arv 110 给推到临床上，那这个时候可能大家都觉得这个成药性才可能慢慢地解决了。所以说随着这个 arv1101直进到临床，也受到了各药企、学术机构的一些关注，所以那后边陆陆续续的很多公司才慢慢开始的来进入到这个赛道，来朝这个方向一起努力。

然后 19 年的 Arvinas又把另外的一个它们也研究了差不多一二十年的一个降解期叫 arv471 给推到了临床,这个主要是雌激素受体的一个降解剂。那我刚才说的 arv 110 是雄激素受体的降解剂，雄激素受体主要针对是男士的前列腺癌的一个患者，因为说在这个前列腺癌的患者当中，有个很重要这个方法就是去势，那去势这个时候说白了可能就是一个阉割，那阉割它可能就阻止很多这个雄激素的一个释放，所以在这个时候如果能够降解这个受体，有可能不会造成太大的困难、太大的副作用。所以可能这就是它们为什么研究 arv 研究一二十年，最终决定把这个推到临床。

那 471 是针对一个雌激素受体的一个降解期，它主要的适应症就是这个乳腺癌。大家都知道乳腺癌现在目前其实是全世界最大的一个癌种，所以就受到这个乳腺癌的这个威胁的病人其实还很多的，不仅仅是女生，男生其也有不少得到乳腺癌的。

所以怎么样来治疗这个乳腺癌，尤其是这个雌激素过表达的一些，以及这个人就是 HR 阴性的，就是人表皮生长因子受体的病人其实是一个比较大的难题，所以说 Arvinas把这个 471 要推到临床之后，大家也陆陆续续看到一些数据。在今年 6 月份的时候，它们公布了它们的这个这个最新的一二期临床的一个数据。然后从这些数据当中可以看到，说在经过前面的至少有三种治疗方法之后还出现这个肿瘤进展的一些病人，在这些病人当中，这个 arv 471 还是发挥出来一些比较好的一个作用。它们 6 月 28 号就截止的临床数据分析当中，在四十十七个病人当中，差不多有十几 19 个病人要么就是肿瘤是 SD 就是 step disease 并且没有进展，还有一个说，在这个当中有三个确认的，说这个 partial response ，所以从这一方面来看，即使在前期重度治疗的目前病人当中，arv 471 都发挥了很大的一个作用。

所以说业界对这个结果还是纷纷看好。所以在今年 6 月份的时候，也就是辉瑞把管线以总价值 24 亿美元的这么样一个投资收归囊中，其中包括这个 6.5 亿美元的一个首付款，对很多很多药物来说，6.5亿美元的一个首付款其实很大的，在另外包括 14 亿美元的一个里程碑，就是说在这个药一旦获批之后，它们可能还会有一些利益分成，在另外还有一个 3.5 亿美元的一个股权投资。所以辉瑞说起来是一个重金把这个 arv471 给收入当中。虽然辉瑞只是把这一个药物收入囊中，但是从整个的管径来看，就是我们做白蛋白降解的这些公司认为这个赛道还是前景非常光明的，只要我们能够把我们的药物，提高我们体内的一些暴露量，能够找到我们一些合适用的靶点。我觉得我们的这个整个的靶原蛋白降解这个前途还是无量的。

因为在前两天的时候，PROTAC这个概念的提出人 Craig Crews 在 nature 在 cancer discovery 上面发表了一篇综述，它的题目说一切过往皆为序章，对前面 20 年的 Craig Crews 的一个发展进行了一个总结。就是说从 01 年到 19 年，可能一个就是动物上面的概念的验证过程，那说从 19 年到往后，至少在近几年当中可能就是一个临床药效的一个验证。那随着临床药效的验证就是 Craig它们说过以后可能会碰到一个爆炸性的增长。

就是说在以前，包括分子胶在内，我们大概是有五个降解剂在市场上、在病人当中用。但是至少是从 20 年起已经至少有 15 个降解剂正在临床或者既将被推到临床，就是说这个赛道经过各种研发人员的努力和辛苦之后，就解决了一些、底层的一些这个技术之后，PROTAC这个赛道会来会引来一个很好的一个发展，所以我们感觉说万物皆可降，然后靶向蛋白降解的春天终于来了。

补体药物，目前来讲，刚才我说Soliris一年的销售额是将近 50 亿美金，它主要是针对四个适应症，一个PNH指的是溶血症的，一个是 aHUS的是溶血性尿毒症，某种来讲就是一种肾病，这个gMG的就是重症肌无力的，这个 视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)的这四种罕见病。其实，补体来讲，它针对的疾病来讲，它不光公司罕见病，说其实更多的一些大病市场，还是这个里面的相关性非常非常明显。

打个比方，目前来讲，我们开发的一款产品就是IgA肾病，IgA肾病来讲的话，在西方国家是要应该叫做罕见病，其实在国内也可以某种程度也可以叫做罕见病，但是来讲病例确实很多。打个比方说在这个咱有能看到肾科的渗透析或等待肾移植的病人里面，有差不多接近 10% 的病人，都是因为 IgA肾病或者 IgA肾病引起的终末期的肾病。

同时IgA肾病来讲，它是因为比别的一些肾病来讲的话，它可能会导致一些肾功能的完全衰竭的话可能会表现得更严重一些，因此IgA肾病来讲和补体之间的相关性来讲是非常非常强的。不管是从临床的数据，还是临床前的一些研究，甚至说现在一些实验性的药物的治疗里面来看，补体抑制在癌症生病治疗里面都会有很好的一些作用。目前好几个公司都在做IgA肾病方面的一些临床试验工作。

从我们的角度来讲的话，我们也当然是希望能做出一些开发的东西，这个机理的东西来讲，就是我们对靶点的一些选择，就是靶点的优化，怎么在平衡安全和有效的这个前提下，能做到更有效的药物开发，就靶点方面的一个优化，或者靶点的选择；另外一部分来讲，就是分子结构的优化，因为补体刚才讲，补体是一个很相对比较复杂的系统， 31 种蛋白组成一个级联控制的一个反应体系，有多种的路径来活化这个补体，然后导致这个疾病。因此的话说一般来讲针对单一靶点的抑制的话，可能真的不一定能达到很好的一个效果，但目前来讲在研的一些药物来讲基本上都是针对单一靶点的，就刚才说的 c3 的或者 c5 的或者 c5a 的。目前来讲的话，我们也是利用我们的技术平台体系来讲的话，也开发的一个产品，是一个双靶点的，当然我们目前的测试来看，确实比单一靶点的抑制剂来讲的话效果要好很多，这也是我们目前能够体现出差异化的部分。

就是说一个部分来讲，就是靶点的方面的选择，一方面是分子结构的一些优化，在国内来讲的话，我感觉也有以优势来讲，刚才说的国内的病人的还比较多，同时来讲它的缺乏一个有效的治疗手段，这些病人来讲的话目前只能等待肾移植或者说定期的做渗透析，相对而言对生活的质量的影响还是比较大的，因此这个IgA肾病部分是我们做的一个产品的东西。

其实另外来讲大家都知道中国慢性生病，其实包括有很多，从分子病理的角度来讲的话，肾病来讲的是可能有分层，可能有将近几十种的不同的肾病的病理机制，其中里面的很多肾病都是和补体的异常活化有关联性的。因此这个产品来讲，就不光是做 IgA肾病。这是相对来讲的机制比较明确，然后路径的像这样比较清晰的一个疾病，同时还有很多的肾病应该也可以用这个药物来治疗。除了这个肾病以外，其实另外来讲大家可能考虑的一些就是IgA肾病来讲，如果说是罕见病的话，另外一个大病市场来讲的，咱说的是视神经黄斑变性， AMD 大家都知道和干性和湿性之分，然后湿性部分来讲的话，目前来讲治疗手段主要是抑制血管的生成，不管是单抗也好，双抗也好，主要是针对 vgf 驱动的血管生成的这个这方面的作用。

我们其实也做了一款这样的产品，然后我们做这个双特异抗体，因为是我们考虑到补体的活化和血管生成其实是两个相辅相成的过程，我们希望通过双靶点的抑制剂能达到更好的一些控制黄斑的一个效果。同时来讲的话，这个补体抑制来讲对于干性黄斑来讲可能是更有意义的一个工作，因为干性黄斑的将近占整个黄斑变性的病人的90%，目前是无药可治的一个状态。

这里面来讲也是刚才说的，从这个临床的数据来看的话，可能和干性黄斑的病这个病程的发展来讲的话，如果从遗传因素来讲，相关性最强的可能就是补体，因此目前很多公司也都在开发补体抑制来用于治疗干性黄斑的疾病。因此我们之所以做这个干湿混合的，主要在考虑一个临床转化的路径的这个方面的设计，因为这个针对于湿性有一方面解决临床的需求，同时来讲也能有效地拓展目前的这个湿性方面治疗手段的这个应用的场景。

其实这也是一个很大的市场，这个市场是一个什么的什么的规模，大家可以这么这个想象一下，目前来讲的话，65岁以上的人群里面差不多 10% 的人会受到这 AMD 的影响。这里面来讲的话说这个基数就比较大了。然后目前刚才说的就是 AMD ，目前只有 10% 左右的病人能够有药可以治疗，这个有药治疗来讲，目前做的产品最好的可能是再生源的一个产品，它们那个产品，一年你看到的销售额，我是前两年看到的 21 年的三个季度的，就是 123 、3个季度的这个产品的销售额就接近 60 亿美金左右，因此的话这个市场还是非常非常大的。同时来讲补体的抑制来讲，其实不光是说针对 AMD 这些眼科疾病，其实从生物学机制来讲的话，所有的这缺血在灌注损伤，其实都和 AMD的这个和补体的过度活化有一定的关系。

所以在审查病理机制出现在什么状况下呢？答辩说一个是展示器官抑制肯定是有出现在过度损伤的机制在里面发挥作用的，再一个是心梗和脑梗，这两个都是一个大病时长，从脑梗的病人来讲，单纯在国内一年都是上百万的病例。这方面来讲很多病例来讲预后都不是很好，后面导致一些偏瘫各方面的东西，一些严重的后果，医疗的照顾成本的来讲都是比较高的。目前来讲就除了通商融商以外另外一个考虑的方向来讲就怎么做好更好的神经保护，改善它们的预后效果，这里面来讲的话，通过抑制补体来防止缺血再灌注损伤这么一个病理过程，这显得可能是一个比较重要的过程，这个一个可能的治疗方向。

因此目前来讲的我们就做一个新的靶点或者新药的开发项目来讲的话，也是我们利用补体的抑制，加上我们穿越血脑屏障的这个系统来讲的话，也想做一个针对中风的药物的开发。因此从这个角度来讲，说刚才波总讲的，这种治疗的这个场景来讲的话还是比较广泛的。从局部性的疾病到这个系统里面，然后从一些罕见病到大病，或者从急性期的疾病到一些慢性病的市场，整体来讲，补体的应用场景还是比较宽泛、广泛。

补体这个系统来讲的话，大家已经知道的也有几十年的时间，过去来讲，认为补体系统的重要性，就刚才说的抗感染以及体内的稳态的控制，也就是说体内的快速组织、清除组织在生理的重要性，过去认为补体是不可抗的，如果是补体抑制的话，你会导致很多很严重的一些感染，或者说体内的一个再生的一些障碍。

后面来讲的逐渐认识的这个补体活化，特别是补体的过度活化，其实来讲咱们不是要抑制补体，而是说让补体的活化处在一个更有序的一个状态。这是一个补体治疗药物的一个基本的概念，你可以说是 normalization ，为了让它正常化的一点。特别对一些      特殊的疾病来讲的话，比如溶血性的尿毒症这方面来讲，都是补体的过度活化导致细胞的破坏，然后导致一些很多疾病的发生。因为从这个角度来讲说这补体的药物开发，其实来讲的，这个上个世纪的 90 年代的时候，开始有一些公司开始做这份的探索，包括罗氏、包括诺华，包括那时候阿斯利康当然也包括我以前工作的公司Alexion Pharmaceuticals，都在开始做。当然最终来讲的话，真正能做出来的，也就是Alexion 来讲的话，第一次在一个罕见病里面，第一次在临床里面证明这个抗补体的药物来讲，第一次能够有效的治疗这个疾病。

因为这个疾病来讲，在那个抗体出来之前的话，病人的生存质量非常差，需要定期的去输入红细胞，因为它一个最基本的一个症状来讲的是严重的红细胞这个裂解导致一个贫血，因此它生存质量非常差，同时来讲有很多严重的感染，然后以及这个血栓的发生，然后导致病死率也都比较高。但是自从药物引入以后的话，这个病人基本上来讲会有个正常的一个生活状态，应该就是证明了它的有效性。同时来讲的话，当时也认为是某种针对这种罕见病来讲还是相对比较安全的。因此说两千零七年的话，这个产品的时候第一次获批，就是抗补体的药物及时获批以后的话，后面还鼓励了更多的人来做补体药的开发。刚才我讲的说从 06、07 年第一次药物获批，然后当然这个药物来讲后面逐渐地拓展几个适应症，从一个PNH到这个 aHUS ，然后就一个溶血性尿毒症，然后又到一个gMG就重症肌无力，应该是 2017 年、 15 年左右获批的。然后后面又有一个就是NMOSD视神经脊髓炎，这个部分应该是 19 年获批的，目前来讲这个产品的有四个适应症的获批。

但是刚才想讲从 07 年一直到 2021 年，差不多也一直抗补体药物，也就严格的意义的抗补体药物也都崽这里，大家也都在厚积薄发的、都在积累这方面的能力。一直到 2021 年的这个年初，我印象中可能是 3 月份还是 5 月份，另外一个抗补体的药物是 c3 的一个环肽产品获批，然后到 8 月份的时候，一个小分子的抑制剂的获批，然后也都是针对不同的一些适应症，目前来讲的话，说这个抗补体的药物来讲，就是刚才说的 2021 年的之前的话只有一个药物的，现在来讲有三个药物了。同时来讲还有很多的药物在做临床的试验，包括诺华，包括罗氏等等，很多公司都在产品的管线的开发过程中。

目前来补体的药物来讲还主要是集中在国外的，因为是补体的药物来讲，第一点来讲是说，相对补体系统比较复杂，补体药物的靶点选择、适应症的选择以及补体药物的设计怎么来讲的话，里面问题还是比较多的，也就是说需要一个全面的了解才能做。

因此目前来讲这个补体药物开发的主要是在海外做的，主要是集中在几个过去的基础比较好的打。比方是说阿斯里康本身就有一个团队是专门做补体的。去年的话刚才说的 390 亿美金以后，并购这个Alexion Pharmaceuticals以后的话，Alexion 来讲本来就有 3000 人的这个研发团队，因此的话它补体方面来讲的能力，目前还应该是最强的。第二个部分来讲我估计可能就是赛诺菲，它也建立的一个很好的研发团队。现在团队大小我不清楚，但是我印象中是近两三年前，差不多它应该有差不多六七层的一个研发团队专门做补体的。当然同时来讲通过并购的方式，并购几个小biotech公司，那也获得几个 pipeline 的一个产品，目前来讲，有的是预备提交 BLA，或者有的就是在晚期的、后期的一些临床这个阶段。

当然来讲的还有一些诺华的是另辟蹊径的做的一些新的靶点。当然还不会忘掉罗氏也是在开发这个补体方面的药物。另外来讲的话，针对验证过的靶点来讲，再生元它们也在开发一个新的抗体，但是我最近还真的没看它们的进展，几年前的话，它是一直在全力的推这个项目的。

因为它们的研发过程中这个补体药物开发基本上都在国外来进行，国内来目前来讲开展这方面的工作还真的不太多。刚才我说的主要的一个原因来讲的第一点是人才的匮乏，有很多人可能对补体了解可能就基于在大学的时候学这个基础免疫学的时候半小时的这个介绍的时间，可能后面来讲对补体了解就很少。这个大家对补体了解，说后面咱们这个做抗癌药，整个 FC 的改造来增强补体依赖的细胞毒性这方面， FC 改造方面的功能知道一个补体，别的方面可能对补体的药物开发，可能这个对补体的了解可能真的不是很多，一个人才的缺乏。第二个来讲的是说补体方面来讲还是需要一些测试方法和特殊试剂，还是比较特殊的。因为目前来讲咱们的试剂大部分还都是需要进口，因为国内还没有这个试剂的服务商提供这方面的试剂。

打个比方，我们很多的试剂来讲，基本上包括抗体都是需要我们来做自己的当方面抗体来支持项目的进展。因此就是整个生态的方来讲，研发的生态来讲目前还不是太好。同时来讲还有一个问题来讲，还是可能跟资金的投入也有一点关系，因为这毕竟是做创新药，一个持续的投入，还是很关键的部分。然后国内来讲，不管是从投资界也好，还是刚才说的工业界也好，对补体的了解的我感觉还处在一个早期的阶段，还需要一定的时间，让大家能对补体有更充分的了解。因此目前国内做补体来讲，做的相对来讲还不是太多。

所以波总的这个问题是两个问题是吧，一个是糖尿病的疾病，一个是糖尿病的药、有作用机理各种各样的东西。其实我不是一个大夫，所以它糖尿病的这个疾病谱的这件事，不是我的一个专业，但是有很多的文章之类的大概讲过这个方面的东西，那么我可能待会讲的这段，叫糖尿病杂志 2019 年发了一篇这个文章，专门来讲一下叫糖尿病的这个连续病谱。我给大家简单的剖析一下，其实糖尿病在 100 多年以前，糖尿病它是不存在一个分型的，那个时候大家都不知道糖尿病怎么回事。很有趣的事情我可以先说一下，糖尿病在中国的这个古代时候叫消渴症，这个大家可能是知道的，然后有些不知道的人可能你们看什么大长今之类的这种，韩国的连续剧里边也发现了有这个叫消渴症，所以那时候大家就是口渴，喝水等等，但是当时中国可能发现的这么一个情况。那么在这个大概 100 多年以前，那么大家怎么来治这个糖尿病呢？这也很好玩，先给大家讲个故事，那个时候没有什么治疗的方式，因为糖尿病本身它并不会直接导致你任何的这个病变或什么，其实都是这个并发症导致的，所以为什么我们要控糖是这么一个原因。

那一百多年以前在胰岛素发现之前，那怎么治糖尿病，说出来大家觉得很好玩。那埃及人是这样的，它拿水、谷、葡萄、青小麦还有土，你能想象吗？拿它拿这东西和了给病人来吃，说能治这个糖尿病。那么对于快锤死的病人，它们吃什么呢？它们用鸦片的方式，其实就是减少痛苦。那么在 19 世纪的话还有一种方法，我觉得这个方法可能跟现在相比的话还有点意思，就是它用靶活罐的方式，那一直到了 2019、2021年，胰岛素发现之前，有一个方法我觉得最靠谱的，就是那个饥饿疗法，这其实对的，我们糖尿病可能很多这病因是因为你吃东西吃太多，尤其吃淀粉吃太多，那导致了你胰岛丧失了一些功能，不能分泌胰岛素，得得了糖尿病。糖尿病的这个机制应该是这么说，我们人体，大家知道这个血糖不能正常的一个控制，然后出现糖尿病。

那么糖尿病其实它是一种叫做内分泌代谢性的疾病，它是高血糖引起来的。它为什么会引起这种糖尿病的这种紊乱，来导致了什么脂肪蛋白的这个代谢紊乱。那刚才波总既然让我必须要说一说糖尿病的机理的话，从分子机理的角度讲就是高血糖它引起了蛋白质的这个叫非酶糖基化，使蛋白质就失效了，高葡萄糖对这个就是胰岛的叫beta细胞，它有一种毒性的作用，那么普通的这个高血糖，它可以促进胰岛素的是释放，但是过高，比如你这个吃的太多放飞自我的时候，它对过高持续的这种叫高葡萄糖，反而会抑制了一个叫胰岛素的释放，它就使得这个 beta 细胞的失活、失效，最后导致了叫它糖尿病。

那么糖尿病的这个发病的过程，在早期阶段的时候，我们血糖含量逐渐开始升高。那么我们人体的 beta 细胞就特别努力工作，就产生大量的那种胰岛素。但是胰岛素的这种敏感性，就是因持续的产生的设计它的敏感性就下降了。这个其实我们很好理吧，你对一个东西，这个就是时间长了开始厌烦了，其实人体内的每一个器官它也有这个情况。那么随着血糖的不断的这种提升，尤其过了一个叫这种峰值或者叫阀值的时候，beta 细胞就失效，那么胰岛素的分泌就开始降低，这时候产生的叫胰岛素抵抗，最后导致了糖尿病。所以这个是有糖尿病的一个发病机理。那么糖尿病其实它的这个疾病谱它开始分类，刚才有人在问是什么。很早以前是没有分的，那随着这个科学研究，这个病理的研究开始进展以后，它最早分为了两种，就是一型糖尿病和二型糖尿病。

一型糖尿病基本上占这个所有糖尿病患者的 5% 左右。它是一个，我们类似这种先天型的，不怎么分泌胰岛素，不能产生胰岛素，那这是一种先天型的一种疾病，占 5% 左右。那么更多的这个糖尿病患者，大概占 90% 的糖尿病患者叫二型糖尿病。除了胰岛素以外，大部分做的这个糖尿病药的话都是针对的这种二型糖尿患者比较多，那么还有些小的比如妊娠型的这种糖尿病等等，就是阶段性的，基本上不放在这个里面。

那么我们又回到了糖尿病的疾病谱。那么最近有一个什么样的这个发展呢？从这个一型和二型糖尿病之后，那么最近发现了一个这个糖尿病叫 LADA ，它是介于在 1 型到 2 型之间，它其实没有那么明确的，不是那种量子化的，你说 1 或者是2，它在这之间有一种分型叫 LADA，是从这个 1 型到 2 型它有一个这个过渡。

那么这个具体要讲可能要讲的比较多了，那么大家如果愿意的话可以去看一下糖尿病的这种分型那篇文章。 2019 年 9 月 19 号有篇这样文章讲了这样的一个分型。所以基本上咱们记住一型和二型可能就比较简单一点了。那么糖尿病刚才有这个朋友在说什么遗传、非遗传，那么糖尿病其实它这个基因在遗传的能力还是比较大的，其实基因上的这个你的缺憾会产生。也不妨说，我周围有很多的这个朋友，它们家族可能就带有这样的一个基因，所以家族里很多人都会得，这个是只能通过后天的一些方式的话，可以延缓它犯糖尿病，但是有可能是躲不过去的，但是这样的糖尿病很多都是这个 2 型的比较多。

那么波总还说了第二件事，就是那么针对糖尿病这样一个情况，我们有什么样的药物来治疗？刚才我们讲了 100 年以前，一九、二一年发现了这个胰岛素以后，那么糖尿病患者的福音就来了，因为不管是 一型和二型的这个糖尿病患者打胰岛素，因为我们本来一个是这个胰岛素没有，一个是胰岛素它不能够正常的分泌，那么导致了这个血糖升高。所以打胰岛素开始挽救了很多的这种糖尿病患者。这是 100 年以前开始的治疗方式，也就是由于那个胰岛素太牛了。那所以糖尿病的药物可能在 50 年，是从一九二几年到一九七几年之间，几乎就没有什么糖尿病的药物。但如果真的是这样，那么可能到今天为止，大家也都不用再做了，只要去做胰岛素就好。其实给大家了一个提醒，从这个糖尿病的治疗发现了，即使你在这个领域里边有一个治疗方式了，但大家应该是不断的努力，可以找到更好的，对于患者来说更有益的或者更好的更有依从性的治疗方式。

那么大家这才是这个新药研发人的一种动力，也是一种未满足的临床需求。其实如果我们放在一九三几年四几年，你在做什么糖尿病的新药，肯定那一个人说你了，那我们已经有了一个胰岛素了，你在做什么呢？你还有什么意义呢？其实不是这么看的，所以在一九五几年，其实大家已经发现了二甲双胍这个药，它是一个降糖，现在大家已经把它作为一个神药了，美容，抗癌等等，那么也是糖尿病的一个首选的药物。但是当时在五几年发现以后，其实基本上就没有放在这个临床上来用，一直到 70 年代才首先在法国开始上市，因为这个胰岛素的光芒太亮了，那么二甲双胍一直都不太被认可，一直到九五年在美国才上市许可。

你们可以看到，其实那个美国一直被我们认为是创新药开发的一个源头。但是二甲双胍直到 九五年才在美国上市。那么之后大家才发现二甲双胍其实是一个很好的治疗糖尿病的一个首选药，所以现在无论是在中国和美国都会把二甲双胍作为、如果我们患了糖尿病以后，它是非常这个靠一线的一个治疗方式。那么我一直在说糖尿病其实有个贯穿始终的治疗方式，从零线开始，是什么呢？其实大家经常放在嘴上的六个字：管住嘴，迈开腿，就是你们要吃的健康，然后要锻炼身体，这其实才是真正治疗糖尿病的方式。因为不管你吃什么药，医生都会说在配合你改变生活习惯和锻炼的情况下服用，这也是为什么糖尿病，既然有这么多药，大家还要一直的要吃下去，然后它这个渐进式的这样的一个方式，就越来越严重，那这个是第一个。

第二个我们说糖尿病其它的治疗的药物，那么为什么要有这么多药物？其实糖尿病是一个按照病程不断的严重的、分病程的这样的一个情况，所以有很多的药它是在不同的阶段和针对不同的病人应该来服用的，这个是从医生的角度和你个人的这个情况不同。那么我刚才讲了二甲双胍故事了，二甲双胍这个它作为一线，之后呢，其实在早期的时候还有很多的治疗方式，比如说用这个列酮类的，有吡格列酮、罗格列酮，罗格列酮是GSK 做的，它有一个非常有名的名字叫文迪雅，当时这个在国内做的是非常好的，还有其它的一些大的公司就不一一列举。然后还有那个糖苷酶抑制剂，阿卡波糖等等，那也是一些的治疗方式，然后还有一些胰岛素的增敏剂。

那么这些药物它各有一些副作用，比如说胰岛素增敏剂它会使得患者肥胖，有些低血糖的这些问题，所以在早期，应该是在 2006 年之前，那么基本上这个治疗方式从二甲双胍到这个胰岛素的增敏剂，后边就是这个胰岛素。那么 2006 年有一个划时代的意义，就是默沙东做出了这个叫西格列汀，我们叫januvia。

那么为什么我这么说，我一直认为就是西格列丁的问世，它使得真正的在这个糖尿病领域有了一个非常明确机理的靶向药物。那之前的话可能我们在肿瘤领域里边有靶向药，然后可以那个叫做 structure base 来 drag design ，那么真正的在这个糖尿病领域是不是有？那我认为西格列汀是一个划时代的。

那我们就讲到了glp1 抑制剂，它的机理是使得，它是因为是淬灭一个叫glp1 的这个东西， glp1它是使得我们胰岛来分泌胰岛素的这样的一个东西。如果摧灭了 glp1,那么胰岛可能接受不到这个足够的 glpy 的信号，这就不能分泌胰岛素，于是我们的血糖就是紊乱，所以glp1等于说它是抑制了 dpp 4 的活性，就是我们的抑制剂使得glp1可以正常的分泌，胰岛就可以接受足够的信号，人体的胰岛素就可以分泌了，这是一类。那么第二个就是刚才这个冯总讲的 sglt 2，那么 sglt 2它刚才简单的说了一下，那么sglt 2是抑制了肾小管对糖再吸收，所以使得我们的糖不再回到人体当中，而是被排出来。那么30%以上的糖等于说被排了出来，那这样的话你这个人体内的血糖浓度就没有那么高了。

第三个就是我要讲的叫 glp1，glp 1刚才我们说了 dpp 4其实跟 glp 1 ,我们认为它叫做叫分子配偶，它们俩其实是干的同一件事。那么一个是抑制了 dpp 4而使得了 glp 1这个可以正常的不被淬灭。那么还有一种就你直接给人体注射glq1，使得它能够带来胰岛素的正常分泌等等。那么这几个药这个给大家举一些简单的例子，比如 dpp 4抑制剂最有代表性的就是默沙东的西格列汀，然后接着我们在中国其实有五款这样进口的药，阿斯利康的叫沙格列汀，还有利格列汀，还有一个就是诺华的维格列汀，以及一个叫阿格列汀，就五个列汀，一开始因为它叫格列汀，在中国的医药界、销售界管它叫格格。这结果后来 sglt 出来了，sglt 2刚才我讲了它的机理，结果它叫格列净，所以也是格格类的。其实它的机理是不同的，那么这个sglt 2有几个？这个代表性的这些药物和厂家大家也可以看。

但是非常有趣的，就是今天和昨天我们开始准备这个视频的时候发现，我和我的这个同事我们发现一个问题，结果格列净它都是好几个公司一块儿在做，比如说这个卡格列净 johnson和好几个公司做了叫卡格列净，阿斯利康和BMS做了达格列净，然后lily和一个公司做了恩格列净等等。那么这几个列净可能比较有代表性，剩下还有好几个大家也可以去查一下。那么到了这个glp1 ，它们就叫那个各种各样的这个肽，因为它本身就是一个长的这个肽。

那么比较有代表性的，比如诺和诺德做了一个叫利拉鲁肽，那是每天要打一次的。接着 Lily 做了一个这个每周一次叫做那个杜拉鲁肽。以及诺和诺德它后边又做了一个我一直称之为它是叫做那个王炸的索马鲁泰，现在有人把它翻译成叫司美格鲁泰。那么，这几个叫 glp1那这些东西做完以后，那再往后如果还控制不住血糖的话，那可能要用到中级治疗就是胰岛素了，那就直接给患者打胰岛素。所以这个大概就是一些这糖尿病的药物和刚才我讲的糖尿病的治病的机理病谱以及现在的治疗手段。所以从这个总结里大家可以看出来，糖尿病现在比较新的这个药物可能就是dpp4、 glp1、sglt2、等等。那么所以对于我们公司来说，我们在这三个这个靶点的糖尿病靶点上，我们都有布局，而且我们都是朝着小分子这个药物来走。