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很多企业在疼痛领域的研发都是想解决传统药物成瘾性的问题，也尝试过NGF、抗体这些方面，但是都失败了。熙源安健做疼痛领域，有什么差异化的策略？

刘富鑫

疼痛领域

2022-12-15

差异化从临床设计上，可能是适应症的差异化，适应人群的差异化，但是往前推应该更多的是分子的作用机上有没有差异化，它在PK上有没有差异化，它的药效上有没有差异化，才能更多地去临床转化。

如果要做差异化，我觉得第一点应该要对疾病有一定的了解。疼痛有两类，一类是伤害刺激疼痛，比如刀割伤、化学物刺激等等，另一类的是神经病因疼痛，如糖尿病足、带状疱疹、HIV等。 2021年的时候，其实国际社会已经对疼痛又加了新的分类，叫可塑性一次性伤害疼痛，第三种疼痛是在前两种疼痛无法解释的情况下产生的新疼痛。

第一种伤害刺激疼痛，它大部分的原因是因为外周伤害感受刺激器受到了伤害刺激，这个伤害刺激可以是炎症、化学物质、机械伤、物理灼伤。当产生刺激的时候，在外周伤害刺激感受器终端就会形成所谓的炎症“汤”，里面包含各种炎症因子，如NGF、TNF、pge2等。所以这些伤害刺激在前端的时候，如果想差异化，就只能是差异化引起这个疾病的病因是什么样子，我的药是不是针对某一种病因能够导致它。

第二种神经类的疼痛，用阿米替林等中枢调控抑制传输的药物。所以要做差异化，其实最先还是要找到差异化这个疾病的分类。

以NGF抑制剂为例，NGF抑制剂其实是个非常大的药物，礼来花了21亿美元，入组18000人，在2021年的时候，FDA 拒绝获批。我看了其中的数据，其实它可以做部分差异化的，如果能把引起RPOA这些人群区分出来是有可能上市的。

做了骨关节痛失败后，又转战做癌症疼痛，礼来做了100患者，里面有两到三个人出现了骨坏死，最终这个项目又停掉了。后面又开发成兽药，最终获批了。

所以差异化我觉得很简单，其实是你要找到最核心的点在哪里，是你的患者可以差异化还是疾病的程度可以差异化还是在前端的靶点就可以差异化，这样你的产品才能做出差异化。

临床异质性很强，同一个疾病，它的发病原因都是不一样的，哪怕有同样的表现，可能不是同样的疾病。比如AD和遗传痴呆症状有重合，但是发病机制不一样，很有可能在一些人群上都可以作为你的靶点来看，但是在药物研发的时候就要把这部分人给区分开，不然就可能失败。

从临床的角度，谈一谈桑枝总生物碱最终能获批，它的价值体现有哪些？

杨红振

全球临床

临床环节

临床设计

2022-12-15

有效、安全、依从性好，这是做临床的三大准则。在糖尿病这块，它的不同靶点的新药，也是按照西药的模式去开发的。

其实我们中药这方面有中药的优势在，西药的单独靶点，它的作用相对会比较强一些，但是它的不良反应也会更多。所以很多时候是疗效和安全的均衡，怎么均衡最好，这是第一点。

第二点，我们很多时候在产品差异化开发的时候要考虑到，我们现在的很多的慢性疾病，实际上它的异质性是特别强的，不管是肿瘤、糖尿病，它的发病特点，发病原因，发病时空的差别实际上都非常大。每一个患者，尽管体现出来的一些症状是类似的，但是可能背后的病因，细节上的差异是非常的。所以从这个角度，用单一靶点的药物针对于异质性很强的疾病，它可能针对部分的患者是有一定疗效的，但是整体上还是有限的。我们通过一些药物的组合，实际上有可能达到更好的疗效。

像桑枝总生物碱三个组合，它实际上是很明确的三个成分组合或者复方。而恰恰每一个都发挥一定的作用，每一个产生的毒性都没这么强，所以从这个角度才真正在临床上能够体现出来，才能真正跟西药比。因为在做三期临床的时候，我们除了跟安慰剂比，也跟西药做了头对头的比较，跟西药比，疗效这块是可以相当，但是安全性比它更好。所以这个结果一出来，不管是CDE还是相关的专家，对这个产品立刻就认可。

因为有不同的成分，所以能够减少单一成分长期服用所造成耐药的情况。其实我们三个成分都是直接从天然的桑枝里提取出来，而且这三个成分的配比都是平移，没有改变。

未来针对异质性很强的慢性疾病，将来组方是大趋势。我们这个产品恰好迎合了这个趋势。

关于“中国医生还是偏诊疗”观点

刘富鑫

中国医生

2022-12-15

在美国，我们原来的PI，工作是五天，其实只有两天是看门诊跟病房的，其他两到三天是可以教学跟科研的。美国的PI会详细记录下病人的发病情况，用药的情况，预后的情况，他会挑出特别好的发文章。如果没有特别好的，他也会想这些人群是不是可以纳入到对某些药物的RCT或者可以划到RWS上。因为如果他不去思考这些的时候，他只是变成接受方做临床试验是很难的，因为每个人的精力都有限。

但是在中国，知名的PI非常的忙，而小医生又没有资源。当我们去追求大PI或者知名PI的时候，有时候PI的资源是没办法普及到下面的项目。第一，他精力不够，第二，他也没有更多人手来做的事情。

比如我们当时做脑卒中项目，请天坛医院王院长做我们的牵头PI，他挑出几个骨干，做我们骨干PI，但是我们核心的底牌是下面三四线城市想做临床试验，但是没有机会做试验，又爱学习想学习的医生，他们就会特别上心来做临床试验，而且他们的配合度也非常高，愿意倾听。

我其实是感觉中国的医生，尤其像肿瘤大量发展的情况下的这几年，能看到中国的临床医生想做临床试验，也在逐渐地接受临床试验，但是对临床试验的思考还是不够多，因为他没有时间。对于申办方，其实我们也非常希望借助像CRO力量或者借助其他力量跟PI谈，可以更从容，花更多时间去了解这个方案，吃透这个方案，这样做出的数据才是好的数据。

根据以前的工作经验，谈一谈临床的痛点

裴恒

全球临床

临床环节

临床设计

2022-12-15

实际上我们临床医生的用药，它对药或者药和药之间的差别，在西医体系里，它是由临床药师来指导合理用药的。我国的医生主要是诊断，药物的治疗更多是临床药师。而我国的体系没有临床药学，国外都是读了临床，博士毕业再读药学才能成为临床药师。而我国不具备这个土壤，仿制药是没问题，但是随着创新药越来越多，以现在的临床医生传统的学科，包括他的经历不能很好的支撑。所以我们要做认知的平台，更好的把门槛降低，让更多的医生和患者了解。

另外，现在的临床试验入组标准非常严苛，都是肝肾功能各方面非常好，疾病非常窄。实际上是非常窄的人群，身体各方面状态非常好，而且没有合并疾病，合并用药的问题，但是实际在临床应用中不是这样的环境。在这个环境里，我们就更强调个体化用药，这是国家提了十多年个体化用药。个体化用药如果没有个体化人群的医药研发，怎么可能走到个体化用药，而且临床医生又忙，他在医药的领域上又有天然的学科缺失，这就是很大的问题。这就是为什么凯普顿要把速度提快，以终为始地让病人参与到药物研发，让医生参与到药物研发里，其实是为了尽可能把个体化人群做到医药研发中。

我们凯普顿就是围绕着四大人群，围绕着申办方，做研发投入的人群，围绕着科学家医药从业者，研发从业者的人群，再围绕着临床应用的医生，再围绕着患者患，凯普顿现在围绕着四大人群的生态圈经营。

我们现在是用临床试验，用某一个疾病把我们的申办方、从业人员以及医生和患者串起来，争取每一个疾病这四类人群能够串起来，形成一个闭环，更加高效地为科学家服务。

复盘桑枝总生物碱片这款新药的开发策略，从临床前、临床阶段及监管各方面

杨红振

全球临床

临床环节

临床设计

2022-12-15

我们的产品要从三到四个维度进行开发。

第一个维度，在获批上市前，从面对监管的角度，中药标准化这块是非常重要的。这也是中药说了二十多年的现代化，但是真正要落地实际上还是很艰难的原因。能把几个主要的成分做得很清晰，并且每个成分的含量比较稳定，从而能够纳入标准，实际上是这个药物从药学方面成功的最重要方面。

第二维度，扩大这个产品的适用范围。在临床前实际上要提前做一些布局，从而能够让我们的产品从上市之日起，逐渐地能够把一个产品能够做得更大，并且做的更精。所以从这个角度，上市只是这个产品的起点，像桑植总生物碱片的作用特点是多重药理的作用，能够在多个方面调节人体的代谢，包括糖的代谢、脂的代谢等等，从而让它能够有更多的用途，它除了降血糖外，还可以进一步改善其他代谢相关的症状。那就要在它上市前，根据它的特点布局一些非临床的研究，在药物上市后，我们可以再进一步地去拓展它新的适应症。

第三个维度，我们把它的使用范围再进一步地增大，走国际化。目前这个产品是在中国一个地方使用，我们未来是可以推广到整个全球的范围。也是很多药企要走的一步，就是国际化的一步。

第四个维度，我们可能还会在这个基础上逐渐地研发新的产品。我们从临床前的研究把它的科学做得很深入，用来支持临床。上市用到临床后，又会反馈出一些新的线索，我们把这些新的线索再用到临床前，再去研发相当于这个产品的第二代、第三代或者下一代更好的产品出来构成一个循环。这个循环除了国内外还要推向国际。