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小核酸立项选择肿瘤适应症，是出于什么样的考量？

李剑光

小核酸药

抗肿瘤

2022-11-18

很多肿瘤相关的靶点，小分子抑制剂，实际上或者是没有，或者它的特异性也不是很好。比如像KRAS是我们感兴趣的一个靶点，只有一个G12C抑制剂上市了，除此以外，更多的KRAS突变是没有有效的抑制剂，但是用小核酸基本上对于所有的靶点都可以做。

我们选择肿瘤的原因是，虽然在中国，对罕见病的支付机制，现在也不是很健全，在中国开发这方面市场有一定的难度。但是我们也在关注，从另一方面，罕见病从FDA在临床实验的规模上，都有一些优势，可能更容易获批，所以我们也在考虑是不是在罕见病上面进行布局。

首先现在药物集采有很多不是很致命的病，它有很多非常廉价的药物可用。但是对于癌症，可能患者对价格和副作用的承受都要高于其他的适应症，所以我们觉得在这方面可能竞争少一点，很多以前siRNA相关公司已经不再做癌症，我们如果在这方面有突破，可能会更有价值。

结合案例谈一谈立项差异化思路，关于适应症及靶点的选择

李冲

药品立项

立项

靶点

2022-11-18

我们第一个适应症选择也是跟心脑血管疾病相关的，但是我们的靶点没有选择大家做的PCSK9，我们选择了另外一个更具有竞争又比较蓝海的适应症，它是跟脂蛋白a相关。从2014年以来，特别是美国也开始重视LP（a）指标，但是目前LP（a）在市场上没有药，也没有治疗手段。我们看到这个基因，它也是跟基因遗传性相关。

我们从两方面选择靶点。第一方面，我们要选择的靶点，是在基因层面上被验证的，它是因为某些基因突变或者是某些repeats增多使得疾病的发生。另一方面就是在人或者动物上，基因缺失不影响人或者动物的生理功能。所以我们认为这样的基因特别适合做siRNA的target。

在立项的过程中，我们就注意到LP（a）基因是在基因层面上被验证的一个靶点，它在市场上的人群非常大，偏特别适合我们biotech公司。所以我们在立项初期把 LP（a）作为我们第一个项目。

小核酸药物为什么在抗肿瘤方面没有突破?

李剑光

核酸药物

小核酸药

抗肿瘤

2022-11-18

我觉得抗肿瘤的小核酸药物做临床还是蛮多的，只不过临床效果不太好，因为他们没有用非常有效的递送机制。还有可能抗肿瘤的小核酸应该跟其他的药联用，像anti-PD-1，anti-PD-L1这些药是最近几年才变得非常广泛，所以之前那些抗肿瘤的小核酸药物他们没有机会来做最有效的药物组合，就失去了机会。

我们两个临床上正在做的药，实际上它的API都抗AKT-1的反义核酸，但是它有两个不同的适应症。0201实际上是游离的反义核酸，它原来做的临床是一定要在医院里进行连续静脉滴注，实际上对患者来讲不是很方便。我们现在改变了给药方式，可以一个星期给药，这样给药有时候反而更有效。

未来发展核酸药物中多基因的组合有可能也是一种趋势

李冲

基因药物

2022-11-18

其实有些疾病大家也知道，它并不一定是单基因疾病，它有可能是几种基因相互作用，特别是在比较复杂的CNS领域的一些疾病。所以我个人认为在未来发展核酸药物多基因的组合有可能也是一种趋势。比如现在Alnylam也在发展双靶的siRNA平台，也就是它同时可以target两个siRNA，当然它是把两个基因的siRNA通过一个特殊的linker连接在一起，再带到同一个细胞，这样会产生1+1＞2的效果。

谈一谈一期临床或者零期临床的注意点

刘富鑫

全球临床

临床环节

临床设计

2022-12-15

其实能上一期，基本上药物在动物上安全性和有效性也看到了，但一期我们最主要观察其实是它的安全性跟耐受性。

针对不同的适应症，比如肿瘤和非肿瘤，它临床设计方案上是有差别的，所以核心点是方案设计这块一定要搞清楚。

第二点是一期的时候尽可能收集不同人种的差异，不要放在二三期再去做深度差异，一期就会给指向性你的药物在哪里做会更好。ICH E17提出的新观念，尽可能在早期阶段爬坡阶段就引入不同人种进行考察。ICH还提出要增强患者的多样性，受试者多样性。里面有一点我觉得很好的，对于药效，如果你的药物明显就对健康人没有任何获益的，本来就是试验药物，它有可能会带来一些潜在风险的情况下，其实可以适当的引入患者。引入患者的好处是它本身就是因为疾病本身导致没有药可治，我可以在一期的时候来看它的 PK PD，主要还是安全。这样把你的患者跟健康人进行更多的放大后，可以及早的获得你想得到能不能进到二期的数据。

第三点，还要回归到你药物本身的靶点的机制在哪里，这个靶点的机制决定了你是单一疗法治疗还是末线疗法治疗还是add on，因为像美国很多的药都是add on，它已经有SOC在那放着，我在SOC的基础上，再加上我的疗法让你的基标准法做得更好或者让你的标准方法需要的时间更短，疗效更好。

总之，如果以安全作为最主要核心的指标话，要看你的适应证，要看你怎么爬坡。

零期是用小样本，小剂量，低于15个患者，一般是7到8个患者，给他非常低的剂量，看他的反应，他会尽最早的时候获得人体数据，知道你一期的设计，但是也有人把零期再往前延伸一下动物跟人相互结合的。所以这个对你药物本身的了解或认知。