医药知识问答_医药基本知识_医药类知识_医药知识库_医药知识大全-摩熵文库（原药融文库）

分享纳米晶技术各方面的情况

何军

纳米技术

2022-12-14

a、纳米晶的概念及特点：

纳米晶，它是一些药物的颗粒或者药物晶体混悬在液体当中。它最大的优点是载药量或者药物含量特别高，因为它会加一点表面活性剂或者助悬剂来使它能够均匀地悬浮在液体当中。

b、纳米晶的明星产品：

最大的明星产品是棕榈酸帕利哌酮，它是2009年由杨森公司开发上市的，一个月一次，粒径在1到3个微米之间。在2016年又批准了三个月，再到六个月都有相应的产品上市。

c、纳米晶实现长效的机制：

棕榈酸帕利哌酮，首先它是前药修饰的药物。帕利哌酮是它的核心产物，帕利哌酮是利培酮的活性代谢产物，帕利哌酮偶联上棕榈酸，它就变成前药，前药进入到体内后，首先它会水解，同时它的溶解度下降，这样就可以在体内起到缓慢释放的效果。

另外是通过颗粒的大小来调节它释放的长短。一个月的粒径在1到3个微米之间，三个月的大概在7个微米左右，现在上市的6个月的我们推测它可能在更大的粒径。

d、纳米晶的难点：

纳米晶从产品特点上，它的粒径超过一个微米的，首先在生产过程中，它是无法采用现在的常规注射剂的灭菌方法进行灭菌。湿热灭菌是不太现实的，因为湿热灭菌后API很容易发生降解，另外过滤灭菌也是不可以实现的。纳米晶产品目前在生产上遇到的巨大挑战，是如何保障无菌度的问题，

其次是如何筛选获得一个稳定的颗粒粒径，这是生产过程中应该关注和控制的。

对于辅料的安全性也是现在审评过程中非常关注的点。

在工业生产过程中，因为它用石磨碾磨的工艺，在碾磨过程中，也会有一些锆离子或者金属锆的引入，对于金属杂质的污染来源如何通过工艺来控制，这也是目前在产业化过程中遇到的一些问题。

聊一聊TCR-T的局限性问题

王明军

TCR-T

2022-12-14

第一个是TCR难拿到，第二个是MHC类分子的问题，数据库内的MHC-I类分子，它就有2万多个，这就很庞大，如果针对每个MHC-I类分子都这样开发，那肯定就不行。所以我们采用的策略是看高频的。

TCR-T总体来说，前景还是非常乐观的，但是挑战依然存在，因为TCR的靶标相对还是比较少。我们要考虑大部分的癌症患者，所以要开发更多很好的不同靶标的TCR，同时要考虑某一很好的靶标，我们要开发不同类型的MHC类分子，这也很重要。同时在治疗过程我们也遇到实体瘤肿瘤微环境肿瘤逃逸，也会造成MHC-I类分子降低的可能性。这个是理论，但是也要在在后续运用过程中也要考虑这方面的因素。

用我们TCR-T产品，也要考虑每一个癌症患者的具体情况，来考虑如何联合，联合是让TCR-T在体内更好地存活、扩增，更好地跑到肿瘤组织中去，避免一些MHC-I类分子的下调。

外周血来源、iPS诱导分化以及其他路径的NK细胞，哪种做通用型的更可靠？

徐天宏

细胞疗法

细胞开发

2022-12-14

NK细胞目前看来可能是实现通用型的前景最高的，因为它天然是一个比较通用型的细胞产品。从国外的临床试验报道，采用异体的NK细胞，回输后没有GVHD很少有排斥。总的来说，从通用型来看，NK细胞可能天然有些优势。

NK细胞来源，大概有三种，一个是外周血来源，脐带血来源，还有就是干细胞主要是以iPS来源。

总的来说，外周血来源的NK细胞，它是一个比较成熟的细胞，它各种抑制性的受体或者激活性的信号都表达得比较完整。脐带血来源的NK细胞分化程度要低一点。一般意义上认为脐带血来源的它可能扩增相对比外周血来源的NK要容易扩增一些。在体外培养一段时间脐带血来源和外周血来源的NK细胞趋同。

差异比较大的是iPS或者胚胎干细胞。其实跟分化工艺有很大的关系，如果分化好一点，它会跟成熟的接近。如果分化不是太好，可能差异会比较大。iPS相对比外周血的NK会比较容易做基因修饰。iPS的缺点是它的基因组不太稳定，所以容易产生一些突变，给QA、QC带来了比较大的一些挑战，来确保它的安全性，以及确保产品完全分化成成熟的细胞。

关于TCR-T这块，现在研究的企业比较少，它的壁垒有哪些？

王明军

CAR-T

2022-12-14

壁垒主要是手续很复杂，如果要改造TCR，首先要把TCR拿到；要改造CAR,需要把CAR拿到，但是TCR的靶标你要知道。

TCR是公认的三大类靶标，第一个是癌睾丸抗原。在体外改造，癌睾丸抗原的好处是大部分癌细胞广泛表达，正常细胞，除了睾丸组织表达，其他一般不会表达。第二大类，我们认为是病毒相关的。第三大类，新增抗原。

所以针对癌睾丸抗原开发的T细胞，首先要把能够识别癌睾丸抗原的肿瘤特性淋巴细胞从患者体内找到。千分之一的T细胞首先要调出来，调出来的数量很少，所以还需要扩增。

把肿瘤特异性T细胞拿到后，把TCR配对找出来，找出来后再进行的两个组匹配，匹配还要避免错配的分析，然后再进行功能印证。所以这个环节就很非常复杂。如果功能验证好了，TCR很好了，后面和CAR-T的流程大同小异。从前半部分，TCR挑战很大，很难拿到好的TCR。

实际上TCR现在用的量一般比CAR-T用量超过100倍。所以在扩增方面也存在一些挑战。

现在抗体技术现在全球都非常成熟了，如果明确了靶标很容易把抗体序列找到，抗体序列找到你在体外就很容易改造CAR。但想做TCR技术首先要把自然界存在的好的TCR找到，这个很有挑战，所以这就限制了很多细胞公司。

目前在国内外做得比较好的还是Steven Rosenberg团队，他们很执着，以T细胞为主，开发一系列的TCR-T相关的靶标，包括新增抗原、TCR等。

TCR，我认为可能会在实体瘤上取得一系列好的效果。

用iPS诱导的巨噬细胞做通用型这块，能不能更丰富地介绍一下它有哪些潜力应用？

童建松

巨噬细胞

2022-12-14

全能干细胞是可以把一个细胞变成人的任何细胞，多能干细胞在一定的条件下，可以把它定向分化成我们想要的免疫细胞，比如巨噬细胞。多能干细胞和全能干细胞类似，理论上它是可以无限扩增的一类细胞，从数量上就解决了扩增的问题。