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关于GalNAc递送系统的概述

李冲

递送

递送系统

2022-11-18

GalNAc，它叫乙酰半乳糖，三个乙酰半乳糖连在一起，形成一定结构，它就能够靶向肝实质细胞。它和肝实质细胞上的ASGP-R受体可以有很好的亲和力。ASGP-R受体也非常独特，它在肝实质细胞上可以表达106次方左右的峰度，是非常高表达的蛋白。除此之外，它在肝细胞膜上的穿梭能力速度特别快，几分钟它就会跑一趟。

所以3个乙酰半乳糖分子连着各种各样的linker跟核酸连在一起，跟肝实质细胞上的ASGP-R受体结合后，就把它给带到细胞内，也的确是在溶酶体里。所以 GalNAc分子因为三个半乳糖偶联方式被Alnylam化学家给设计出来了，把小核酸领域在肝脏靶向递送技术带来了突破性的进展。

L96也是Alnylam三簇结构的模式，它在国内还没有被批，但是它专利性是有的。我觉得在国内做GalNAc分子递送，包括linker、偶联部分，这些都是需要考虑的，所以我更加倾向于偶联创新性，因为它连接子在专利方面Alnylam做了很多的保护，我觉得国内创新在专利方面一定要重视偶联部分分子的结构。

GalNAc的偶联部分一定要满足几个要求：

1、首先进入血液循环中要具有稳定性，不能掉一个两个GalNAc，否则效果就很低了。如果掉多了，它还会跑到肾，肾毒也会增加。

2、它肯定要在溶酶体中一定要有剪切能力，这样它能够释放siRNA，同时也能释放ASGP-R，让ASGP-R回到细胞表面，这是它生物学功能。

3、它偶联部分我觉得一定要有创新。它在化学功能上，一方面是偶联GalNAc分子，另外一方面偶联Oligo，还有它也要能和固项载体结合。所以这个分子的创新性一定是要有自己的专利，我认为这是GalNAc递送底层技术，而如果拥有了这个偶联方式，就可以任何的分子。

GalNAc是肝靶向，在肝以外，GalNAc和LNP的对比，GalNAc能否做出技术差异点？

赵春林

LNP

靶点

2022-11-18

以前小核酸大家都用LNP递送，小核酸好多年一直发展不起来的主要原因就是LNP递送大家发现副作用特别大，效果一直不是特别好。在GalNAc出现后，小核酸的发展突飞猛进。尤其Alnylam发现GalNAc后，一系列的产品都开始出来。

Alnylam一开始做ATTR，第一个产品是用LNP递送，第二代产品也是用LNP递送已经到临床二期，在发现GalNAc后，他用GalNAc来递送产品同样序列的时候，发现它的效果要远远超过LNP，好像用量比LNP递送低了一两个数量级，靶向性更高。他这个做到二期的产品直接停掉，一心一意做一个新的用GalNAc递送的ATTR产品。我们看到这个结果，就直接奔GalNAc。

后来我发现目前大家用LNP都是在疫苗方面，因为mRNA是没办法用GalNAc，mRNA到现在为止还是一个疫苗，它很难成为一个药。大家都想把mRNA做成药但是到现在还没有成功很重要的原因，就在mRNA领域还没发现一个GalNAc类似的递送系统。

我们也一直在关注，大家也有用神经系统，像C16，还有呼吸系统新的递送系统也在做一起临床，目前还没有像GalNAc革命性的结果。

有了GalNAc，大家目前的想法都是怎么去绕过它的专利，基于GalNAc做一些小改，在国内L96是没专利的，大家都可以随便用。到了国外能够有多大的专利风险，到时候就看运气了。

LNP技术发展到什么状态？从递送的角度，能解决什么问题？能否透过血脑屏障？

李剑光

LNP

递送

2022-11-18

LNP的技术特点是因为你可以在组份上进行优化，实际上总的来讲，LNP的好处就是它可以把核酸包裹起来，它的稳定性要好很多。还有它的脂类化合物，生物兼容性相对来讲是比较好的，因为它实际上是小分子聚集在一起，所以它都是可以通过代谢的方式可以生物降解，实际上它的安全性是比较高的。

早期的LNP，它的效果不是很好。新的一轮可离子化的脂类化合物，比如MC3、SM102、还有ALC-0315系列，它的效率是远远超过原来的第一代。我觉得以前不可能的事情，现在就可能了，实际上也是得益于新冠疫苗这方面的研发及多年的技术积累，现在有更多的可能性。即使以前做了很多寡核酸不太成功，现在又有新的机会可以再做一轮。

关于透过血脑屏障，如果光看光它的分子量肯定是没有办法扩散，血脑屏障要很小的小分子才能扩散过去，但是它有内吞外泌的机制，有一些受体，比如转体蛋白、低密度脂蛋白等等都可以把纳米粒递送到脑部，我们可以开发克服血脑屏障的脂质纳米粒，所以还是有很多可能。

分享关于小核酸立项差异化的观点

李冲

递送

递送系统

2022-11-18

技术方面，有自己的递送技术，有自己的修饰的技术等等，这都是差异化。

还有一个差异化，我也想跟大家探讨的，其实有一些产品它在某些适应证上已经确定的，但是它扩大到其他的适应证上，我个人认为这是一个更好的差异化选择。如果在某些适应症没有治疗手段，因为咱们研发团队能够找到生物学机制相关的适应症，我觉得在临床上差异化也是非常好的选择。

分享关于小核酸立项差异化的观点

赵春林

小核酸药

制剂差异化

2022-11-18

像信达或者百济，他们做的一些产品，他可能做的靶点是跟别人一样，但是产品上还是有差异化的。从机制方面，大家都做PD-1的，如果你要在前五，是有戏的，前三基本上能有些风格，第一个你当然是最好的。如果是同样的靶点，就看谁的产品做得好。我们可能目前做的方式，我们没在靶点上有特别大的差异化。我们选的都是国外二期临床或者已经比较确切的靶点。

反正在国内基因治疗或者小核酸领域，大家都是刚刚开始。一个是看谁动作比较快，另一个看谁做出的产品效果比较好。

如果说差异化，我们技术平台在每一个靶点上还是比较有信心能做出me better或者me best的产品。但是在机理或者是靶点上，我们目前有些差异化的考虑，但是我们还没有动。像肿瘤，国外有很多公司做了十几年，肿瘤到现在没有一个特别出色的靶点或者很明确的方向，我们在这方面没有什么太深耕。目前我们还是围绕眼前的9个靶点，我们的差异化还是我们的技术平台，在每一个靶点上都能够做出至少比原研药效果要强一些的产品。