针对 RTU 的市场，我觉得最关键的还是：第一有没有临床需求？第二要对市场进行评估。在选产品的时候，最重要的说能够找准未满足的临床需求，找准这个临床痛点来进行改良，然后对相关的产品做动态分析，还有就是有没有可能进医保这方面，等这方面工作做完以后准备立项，这时候我们还需要在实验室对技术工艺跟路线要验证它的可行性，在可行性验证满足以后，最关键的一步需要与 FDA 召开pre ind 的这样一个会议来征求 fdn 对相关的研究、对这个 cmc 这方面还有临床设计这一方面的这个相关意见来尽可能地减少不必要的重复性的研究，然后获得 FDA 对整个研发方案的认可跟支持。在这过程中还需要持续地与 FDA 沟通交流的基础上来展开必要的一些研究内容、类型跟数量，比如说这方面的桥接实验。

我们第一个产品在立项、在跟 FDA 沟通过程中，都充分利用了这方面的交流的便利性或者是其它方面吧。比如说像我们的这个 SP 001 ，它的临床痛点就是第一它使用非常不便捷，第二它这个需要复融，另外它有严重的这个毒副作用有表活性剂，病人包括医护人员对于这个便捷的产品还是有非常大的需求的，所以这方面我们在 实验室 验证了以后，就跟 FD 在 pre ind 的 meeting 的时候就已经做了充分的沟通，得到 fda认可。同时我们把我们的这个实验设计研究方案、还有这个桥接研究，也完整地呈现给 FDA 的这个审批组，所以得到认可以后，我们就展开了不大的一个桥接，在动物实验，在动物的身上就满足了这个桥接实验的要求。

所以在申报之前，跟 FDA 沟通的时候， pre NDA meeting 时候，FDA对我们这个动物的药代动力学的研究结果也比较认可，认为我们的产品跟原研产品在药代动力学方面，是没有看出有任何差别。所以我们这个 NDA 就顺利地在去年 12 月底顺利申报上去。

刚才吴老师也提到吸入剂比较火热，但是国内吸入制剂基本上还是外企主导，那么尤其是粉雾剂没有一个批的，到现在做的时间也挺长的。国际上也是只有少数几个巨头在玩。那么主要原因在吸入制剂的壁垒是极高的，然后研发难度极大。壁垒高在哪里呢？它首先是微量的特点，然后是一个局部给药的特点。刚才吴老师也提到这一点，吸入给药的挑战难度就远远大于片剂胶囊。它是这个药物学、吸入动力学、颗粒动力学、流体力学、表面科学、吸入设计加工等多种技术的一个结合。总的来说是四大壁垒，就是说研发的壁垒包括触发工艺壁垒，这个药物性质装置壁垒，然后就是临床壁垒和监管的审批壁垒。那么实际上还有一个产业化投入也比较大的，但产业化投入设备昂贵，但这个我觉得不能算作一个壁垒，有钱就可以做，但是其实有钱也不一定做得出来。比方说诺华花了 4.4 亿美金它去做这个仿制，然后最后依然失败了，在 FDA 没有批，然后它宣布就放弃了。所以相比片剂胶囊，吸入制剂的剂量刚才提到是微量。剂量是极低的，片剂胶囊都是毫克级的，而吸入制剂是微克级的，因此在吸入剂量均系方面难度就比较高了。

 再一个，人体有一个免疫预防剂制，那么大颗粒是没有办法通过呼吸系统进入肺部的。我们做药物的首先要突破人的这个防御剂制，把药物递送到呼吸道或者肺部，这就要求把这个药物颗粒做到非常细。根据呼吸道的生理结构，维持药物的有效分布。那么药物的这个粒度必须在 7 微米以下。

那么呼吸剂制又包括呼吸频率，每个人都不一样，包括气溶胶的稳定性，沉积、凝聚、蒸发等等，还有跟这个病人的呼吸程度有关系，还有病人的解剖生理，性别、年龄小孩大人都有关系，还有局部环境，还有气溶胶的成分，尤其是颗粒空气动力学的粒径和速度等等都会影响到控制颗粒在肺部的一个沉积。

那么包括像这个研发制剂的壁垒，就像主药和辅料的这个选择，颗粒大小的这个沉积就会影响这个肺部沉积率，粒度过大或者过小都可能这个药物没有办法沉积，疗效降低。然后除了粒径、结晶度、粒子形状、表面积和这个形态等等都会影响这个粒子的相互作用。还有药械合一，连续定量的给药这个持续性，准确度和稳定性，也就给药的这个量比较小，那么微量的这个精确灌装，这装配工艺都要求比较高，还有药品的工艺的制备专利，吸入装置的专利都有些有利于长期的保护。那么还有吸入制剂的这个 be ，生物等效性的实验这个流程是非常复杂的。那么像 FDA 是要求三个一致，那么国内也是按照这个三个一致的标准来去做的。这个产业化刚才提到是设备投入比较大，还有一个就是未来的放大是一个因素，那么精确的这个分配剂量，然后要怎么样递送气流，这个取决于药粉、处方、吸入装置复杂因素，包括粒度，包括处方设计，包括装置设计。还有审批壁垒，那么审批壁垒就是吸入制剂和药械是这个联合申报的，那么药品的这个制备专利等，这些都加大了这个仿制难度。还有这个一致性评价，那么一致性评价这个标准各个国家也都不一样。

还有临床壁垒。临床壁垒说临床实验，就因为病人跟这个片剂胶囊不一样，片剂胶囊一吃就全进去了。但是吸入来说它这个是每个人的气流速度各方面都不一样，呼气或者闭嘴、张嘴都不太一样，都可能会影快吸慢吸都可能影响到这个吸入。还有一个就是吸入这个直接的作用部位是肺部的粘膜表面，很难直接测量，所以这些都是加大了这个难度。

还有产业化壁垒，包括装置放大后怎么样控制稳定性，这个都是它的微克级，对这个误差的容度都非常小。那么所以这个说在各方面的要求都非常高，所以这个有很多的 know how 在里面，这是这个主要壁垒在这一块。

再补充一点。还有说这个吸入制剂同时到达体内，因为是在局部给药，同时到达体内和体外的这个一致性难度非常大。体外的一致性有时候这个不能代表这个体内的一致性，处方量一样，然后药效表现的结果可能也不一样。然后比方将经进行的表面粗糙度不一样等等，影响了这个溶解度和药代动力学。然后有时候体内一致的时候体外又不一致，所以改变了处方量剂量和这个原研不一样，有可能还就是不能达到体内一致，这时候体内一致，然后体外就不一致了，所以这个是非常复杂的过程。

这个是要看具体情况。这个不同的它比方像布地奈德 ，它有混悬液，但是它也有这个粉雾剂。因为它用的病人、这个用的方便性可能都不太一样，还有经济线各方面的考虑。这个有些制剂可能是能不能做成这个各种剂型，这个是一个考量，刚才吴老师也提到这一点。

我们做大分子的吸入也是在之前的基础上，然后后来又涉及了一些吸入制剂的一个仿制的过程，从中也学习了很多那个小分子的做吸入的一些方法和它检测的手段，那么后来也主要是在新冠疫情以后，包括那个单抗我们国内的仿制非常火热。

然后在这个背景下，其实国外也有很多全球都在开发那个吸入的一些大分子制剂。那么因为有很多大分子它是用于肺部给药，治疗肺部疾病的。那对于肺部疾病来说，有些药物可能你全身去静脉注射或者皮下注射去给，没有来的肺部来精准定更好一些，因为你相当被动靶向的送到了那个肺组织。如果说它的靶点是在肺组织，那就是非常好的一个精确递送。

比如说我们看那个国内的腺腺病毒的新冠疫苗，陈薇院士那个疫苗，它注射给药的时候的剂量和那个吸入以后的剂量，吸入是注射的 1/5 的计量。之所以产生这个效果，当然一方面也是归功于它诱导了一个黏膜免疫，因为它你从那个废雾吸入的话，直接在那个黏膜表面产生抗体，包括一些纳米单抗，我们也看到在上海的那个洛奇生物的纳米单抗，它做成吸入溶液之后，剂量也是有一定的下调的。那么这个剂量的下调也就意味着你全身的分布暴露量会减少，减少的话有些相关的那个副作用在非靶部位的副作用就会降低，然后那个也成本上也会下降。而且它是这种无创的给药方式，对病人来说是非常友好，甚至有些病人吸入的又是一个非常快速到达肺部组织，非常适合于极快速的救治。所以这个这种方式，慢慢的说现在也是成为一个比较热的一个方向。

那我们觉得也比较适合我们做这个方向，本身我们的初衷，建立这个平台的初衷也希望在大分子方面给创造一些新的给药方式，能够给病人一个非注射的一个快捷的给药方式，它是非常贴合我们的一个研究的初衷。

看到说有个小核酸的吸入在做，但是我当然没有仔细追踪，但是可以这么解释，就是小核酸你要做吸入的话，其实它之前做的也很早，国外做的也挺早的。做成混悬还是气雾，这个取决于你的小核酸，因为小核酸通常是要一个载体，它是不能够暴露在那个体液当中，它是有酶不耐受。那你用脂质体做载体也好用，其它载体也好，万一作为载体，这个载体适合做在气雾剂里，是个 hfa 的抛射剂里面，你是以什么形式能混悬还是溶解还是？那我觉得可能做混悬型溶液更合适一点，我判断了，那最后至于它们公司最后开发成怎么样，或者它能解决这个技术难题，也是可以做成气雾剂的，这个手段都是可以的，最后要衡量的是你的那个技术难度、成本等等这些。

在中国最近几年才有眼科创新药进入临床,因为是比较新的东西，中国的CDE是非常谨慎的。比如，我们做小分子滴眼药，在美国做的时候，你只要证明在动物上对眼睛没有毒性，体内暴露量比较低，你就可以直接做二期临床，而中国CDE还是需要你做一期临床的。美国做起来更快一点，这就是为什么我们很多临床从美国开始做的原因。