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核酸四面体载体术跟现有的载体技术有什么差异？它跟眼科的结合点是什么情况？

罗德伦

反义核酸

2022-12-09

核酸四面体，就是把DNA折叠成金字塔的结构,到一定尺度的DNA四面体，它就可以自由进入细胞。结合这个特点，我们就试试它能不能用到眼科领域，当DNA折叠成一定结构后，再来带小分子、sRNA或者saRNA，我们目前做了一些尝试，之前是在胞外解决VEGF的问题，我们现在可以针对胞内把它载进去，saRNA把产生VEGF的基因把它敲掉。

核酸四面体比较起现有的载体平台，比如脂质体载体平台等，最大的特点是它整体上的安全性比较好，整体的合成成本，不管是用细胞表达、细菌表达或者体外合成，相对难度都比现有的平台要小一些，所以这个载体技术还是有一定优势的。

在美国做的新药研究，你到中国来是不是又得重复做临床，不能参考其他国家的ICH数据

田文志

新药项目

药企

2022-12-09

有一个变通办法，你新药申请一期临床的时候，中国和美国都申请，但申请以后你可以美国不启动，然后在中国把一期临床做完。因为入组比较快，你再到美国去启动一个相对高剂量的一期临床。这样你可以节省很多资源，节省很多时间，然后去做一个真正的美国新药的临床试验。针对肿瘤这块，如果你设计好，它是可以在一期的阶段去申请NDA。要想在美国上市，一定要在美国做临床才可以，否则仅仅单纯靠澳大利亚数据也是不行的。

有个项目是PDL-1和CD47双靶点的，当时为什么会这样立项

田文志

肿瘤药

2022-12-09

单纯谈到PDL-1靶点确实是内卷，因为国内外有很多药批准上市了。但是PDL-1抗体药它整体的临床疗效包括适应症的范围远远不如 PD-1这个是毫无疑问的。局限于它本身靶点的问题，因为PDL-1是在肿瘤细胞表达，它完全依赖于PDL-1在肿瘤组织表达的高低，所以PDL-1它的疗效是有限的，适应证也是有限的。

我们为什么开发一个PDL-1和CD47的产品，因为CD47和PDL-1都在肿瘤细胞表达。同时CD47它表达相对比较广，几乎所有的肿瘤都高表达CD47。那么这种情况下就是我可以忽略PDL-1表达水平的问题。PDL-1表达相对比较低的肿瘤，只要CD47高表达，那么也可以达到一个相对广谱的抗肿瘤作用。第二，从机理来说，PDL-1抗体是激活T细胞，而CD47是激活巨噬细胞。巨噬细胞和T细胞之间有一个相辅相成的作用。巨噬细胞激活以后，它可以把抗原递呈给T细胞。所以它有一个抗肿瘤免疫放大效应，同时它又可以通过释放趋化因子，让冷肿瘤变成热肿瘤。我们认为它的临床开发价值是很大的。

眼底病这块有哪些未被满足的临床需求？切入点在哪？

罗德伦

眼科

2022-12-09

眼底病的治疗药物主要还是抗VEGF药物，基本上能解决70%AMD的短期问题，大部分抗VEGF治疗到后来都会带来新的问题，比如地图样萎缩等等，现在目前基本上没有办法去解决。除了AMD以外，还有很多眼底病没有更好的治疗方案和手段，如青光眼的视神经损伤、葡萄膜炎还有一些原来认为它不是病的病等。

对于双靶点立项，结合案例谈一谈其立项的思路

田文志

医药靶点

2022-12-09

首先双抗针对肿瘤领域是未来一个发展方向。双抗类药物，未来两年可能会有至少两到三个新药批准上市。

在双抗领域，它牵扯到很多问题，一方面是两个靶点的选择，另一方面即便是你选择好两个靶点，那么如果双抗分子如果设计不好大概率也会失败掉。强生公司之所以在临床一期就获得批准上市，完全是基于他对两个靶点以及双抗分子的设计来完成的，利用胞啃作用（trogocytosis）来发挥强大的抗肿瘤活性。礼来公司同样是双抗双靶点，但是它的IgG的FC用的是IgG4的FC，完全是依赖于阻断两个RTK的信号传导来发挥作用。最后它就没有预期的效果，所以就失败掉了

要想设计一个很有效的双抗，首先要从肿瘤微环境来找切入点，选择靶点也很有讲究。如果你选择靶点，两个都在肿瘤细胞，两个都在免疫细胞，或者一个在肿瘤细胞，一个在免疫细胞。那么这些设计双抗的思路都是不一样的。比如CD47和PD-1你要想设计双抗的话，那么在我看来可能就有问题。因为CD47是在肿瘤细胞表达的，而PD-1是在 T细胞表达的。做成双抗，IgG的FC端就很难选择。所以要对靶点的生物学活性和它对于的机制去设计一个好的双抗，才能有好的效果。

针对双抗大分子来讲，我强调一个概念叫 dbd ，即drug by design，如果dbd做好了，后续就是一个质量的把控问题。