刚才吴老师也提到吸入剂比较火热，但是国内吸入制剂基本上还是外企主导，那么尤其是粉雾剂没有一个批的，到现在做的时间也挺长的。国际上也是只有少数几个巨头在玩。那么主要原因在吸入制剂的壁垒是极高的，然后研发难度极大。壁垒高在哪里呢？它首先是微量的特点，然后是一个局部给药的特点。刚才吴老师也提到这一点，吸入给药的挑战难度就远远大于片剂胶囊。它是这个药物学、吸入动力学、颗粒动力学、流体力学、表面科学、吸入设计加工等多种技术的一个结合。总的来说是四大壁垒，就是说研发的壁垒包括触发工艺壁垒，这个药物性质装置壁垒，然后就是临床壁垒和监管的审批壁垒。那么实际上还有一个产业化投入也比较大的，但产业化投入设备昂贵，但这个我觉得不能算作一个壁垒，有钱就可以做，但是其实有钱也不一定做得出来。比方说诺华花了 4.4 亿美金它去做这个仿制，然后最后依然失败了，在 FDA 没有批，然后它宣布就放弃了。所以相比片剂胶囊，吸入制剂的剂量刚才提到是微量。剂量是极低的，片剂胶囊都是毫克级的，而吸入制剂是微克级的，因此在吸入剂量均系方面难度就比较高了。

 再一个，人体有一个免疫预防剂制，那么大颗粒是没有办法通过呼吸系统进入肺部的。我们做药物的首先要突破人的这个防御剂制，把药物递送到呼吸道或者肺部，这就要求把这个药物颗粒做到非常细。根据呼吸道的生理结构，维持药物的有效分布。那么药物的这个粒度必须在 7 微米以下。

那么呼吸剂制又包括呼吸频率，每个人都不一样，包括气溶胶的稳定性，沉积、凝聚、蒸发等等，还有跟这个病人的呼吸程度有关系，还有病人的解剖生理，性别、年龄小孩大人都有关系，还有局部环境，还有气溶胶的成分，尤其是颗粒空气动力学的粒径和速度等等都会影响到控制颗粒在肺部的一个沉积。

那么包括像这个研发制剂的壁垒，就像主药和辅料的这个选择，颗粒大小的这个沉积就会影响这个肺部沉积率，粒度过大或者过小都可能这个药物没有办法沉积，疗效降低。然后除了粒径、结晶度、粒子形状、表面积和这个形态等等都会影响这个粒子的相互作用。还有药械合一，连续定量的给药这个持续性，准确度和稳定性，也就给药的这个量比较小，那么微量的这个精确灌装，这装配工艺都要求比较高，还有药品的工艺的制备专利，吸入装置的专利都有些有利于长期的保护。那么还有吸入制剂的这个 be ，生物等效性的实验这个流程是非常复杂的。那么像 FDA 是要求三个一致，那么国内也是按照这个三个一致的标准来去做的。这个产业化刚才提到是设备投入比较大，还有一个就是未来的放大是一个因素，那么精确的这个分配剂量，然后要怎么样递送气流，这个取决于药粉、处方、吸入装置复杂因素，包括粒度，包括处方设计，包括装置设计。还有审批壁垒，那么审批壁垒就是吸入制剂和药械是这个联合申报的，那么药品的这个制备专利等，这些都加大了这个仿制难度。还有这个一致性评价，那么一致性评价这个标准各个国家也都不一样。

还有临床壁垒。临床壁垒说临床实验，就因为病人跟这个片剂胶囊不一样，片剂胶囊一吃就全进去了。但是吸入来说它这个是每个人的气流速度各方面都不一样，呼气或者闭嘴、张嘴都不太一样，都可能会影快吸慢吸都可能影响到这个吸入。还有一个就是吸入这个直接的作用部位是肺部的粘膜表面，很难直接测量，所以这些都是加大了这个难度。

还有产业化壁垒，包括装置放大后怎么样控制稳定性，这个都是它的微克级，对这个误差的容度都非常小。那么所以这个说在各方面的要求都非常高，所以这个有很多的 know how 在里面，这是这个主要壁垒在这一块。

再补充一点。还有说这个吸入制剂同时到达体内，因为是在局部给药，同时到达体内和体外的这个一致性难度非常大。体外的一致性有时候这个不能代表这个体内的一致性，处方量一样，然后药效表现的结果可能也不一样。然后比方将经进行的表面粗糙度不一样等等，影响了这个溶解度和药代动力学。然后有时候体内一致的时候体外又不一致，所以改变了处方量剂量和这个原研不一样，有可能还就是不能达到体内一致，这时候体内一致，然后体外就不一致了，所以这个是非常复杂的过程。