鼻粘膜给药在药典里边被称为鼻用制剂，指的是把药物直接用于鼻腔，发挥局部或者全身治疗作用。它可以分为了液体型，半固体和固体的，鼻用气雾剂，鼻用粉雾剂，鼻用喷雾器，滴鼻剂，洗鼻剂，鼻用软膏，鼻用凝胶，鼻用散剂，鼻用棒剂等等，其中有发挥全身作用的或者局部作用的。

 

发挥全身作用的鼻粘膜给药制剂的品种其实是很少的。鲑鱼降钙素，还有一些治疗偏头痛的。从2016 年到现在，我国药品注册分类修改以后，由我国批准新上市用于全身给药的鼻粘膜制剂没有一个。

 

但是FDA最近几年批准的这类产品还是比较多的， 2020年 FDA批准的地西泮鼻喷雾剂用来治疗癫痫反复发作的。癫痫发作用口服给药或者注射给药都不方便，用鼻喷雾剂一喷就好了，使用非常方便。FDA还批准了甲氧氯普胺鼻腔喷雾剂。FDA还批准了大分子的鼻粘膜制剂，如2019年批准的用来治疗严重低血糖的胰高血糖素鼻腔粉末制剂，感冒、鼻塞都不会影响疗效，给药后15分钟血药浓度就能达到峰值，不仅给药方便，而且起效非常快。2019年批准的治疗偏头痛的舒马曲坦喷鼻剂，生物利用度高达87%，单剂量给药，起效非常快。FDA还批准了很多多肽类药物的鼻粘膜给药，如去氨加压素鼻喷雾剂；还有疫苗类的鼻粘膜给药制剂，流感或者新冠，可以多产生一个抗体，产生黏膜免疫的作用，效果非常好。

大分子注射改口服的局限性，一个是非常低的通透型，另外是其稳定型。大分子注射改口服的技术，第一个是增加膜的通透性；第二个是通过药物的修饰，增强稳定性；第三个是机械运输的技术。机械运输的技术是基于机械系统的平台包括肠道贴片，肠道微针等。

a、吸入制剂的难度，对吸入制剂来说，仿制药的难度甚至比创新药难度更大。第一，本身技术难度大；第二，标准要求严格；第三，研发成本高；比如沙美特罗替卡松吸入粉雾剂，这是复方制剂，用来治疗COPD，这个制剂处方非常简单，但是仿制药国外很早就有这个单产品的指导原则，但是直到 2019 年才上市。因为吸入制剂属于复杂制剂，它是一个组合产品，和吸入装置，患者使用方法有关。

 

吸入仿制药，怎么样判定它生物等效的原则和标准不统一。比如美国的 FDA和欧盟的EMA对这吸入制剂的等效原则和标准差异度很大。而我国的药品监管部门，还没有明确的一致性方法或标准，但总的来说它是偏严的。我们指导原则要求吸入仿制药的处方一致，关键质量属性一致，然后吸入包材和驱动器近似，给药装置也近似。但是它没有一个明确的统计方法，标准也没有明确。虽然标准没有具体说，但要求还是很高的。要求药效要一致，进行随机的临床试验，这和创新药要求是一样的。这是因为这样导致研究成本很高。目前我国申请舒利迭（沙美特罗替卡松吸入粉雾剂）仿制药大概有7家，但是没有一家获批。吸入制剂从技术、标准、成本上都是比较高的。

 

b、全世界都把治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病的给药途径，首选吸入制剂，在肺部感染，止咳化痰领域也越来越广泛。新冠疫苗也在研究吸入制剂。为什么新冠疫苗要做成吸入给药？因为大分子药物通过吸入给药是有优势的。第一，非侵入式的给药，给药更方便；第二，疫苗吸入给药，还可以产生粘膜免疫的作用，而我们的新冠病毒刚刚好它是通过呼吸道来感染的，大分子药物通过吸入给药是可行的。吸入给药在防止肺纤维化，肺肿瘤领域都在做临床研究。最近两年吸入给药用来治疗全身疾病，如，胰岛素的吸入制剂，还有治疗神经精神类疾病，左旋多巴的粉雾剂、洛沙平吸入制剂。治疗疼痛领域，我个人认为也是很有前景的。

 

c、吸入装置的特点，针对吸入粉雾剂，它的局限是需要患者比较大的吸气流速，才能使药粉雾化成为粉物剂。如果老年人吸气流速太小，吸的时候就吸不动，药物就不能雾化，不能递送到呼吸道和肺部。对于吸入气雾剂，要求患者要在阀门和吸气两个动作中间要比较好的协调，协调不好，药物也到不了给药部门，老年患者和儿童都不适合。吸入喷雾器比普通的气雾剂在空气当中的停留时间大概能长一倍。但是存在专利和成本的问题。雾化吸入的液体制剂，它需要雾化装置来配合使用，治疗时间比较长，装置的体积比较大，不便于携带，药物浪费比较大。

目前口服大分子上市的产品，没超过5个。第一个是口服索马鲁肽，治疗糖尿病。第二个口服奥曲肽，治疗肥大症，还有FDA批准的口服维生素B12等

 

临床前正在开发的，而且也是我们大多生物公司积极努力的几个方向，第一，核酸类药物，我觉得不管从肠道生理，还是从靶点的位点，我觉得可能是大家值得探讨的方向。第二，抗真菌类多肽，它结构是环状的，它稳定性是有一定保障的，这也是一个方向。第三，我们也在研究的就是生长激素，这相对来说也是比较大的分子。

随着技术的进步和不断突破，有些我们过去认为不适合的做缓控释的药物，因为技术的原因，材料的进步或者设备的进步，现在都能做，所以这些都是动态变化的。

 

有些API不太适合，第一，半衰期特别短或者半衰期特别长，我们就不太适合做缓控释。如果它半衰期太短，你做缓控释制剂需要的剂量就特别大，一般技术很难达到。如果这个判断期很短，我们需要很大的剂量，这样我们可能就很难做到一个制剂规格，如果做很多剂量规格，临床开发费用会很高。半衰期特别长，大于24小时的药物，我们就没有必要做成缓控释，它自身就能够达到我们的长效。

 

第二，首过效应非常强的药物也不适合做成缓控释。如果药物的首过效应非常强，释放又非常慢的情况下，很多药物，生物利用度会因为首过效应的原因降得很低。第三，浓度依赖型的抗菌药物，就不太适合做缓控释。缓控释的目的是将血药溶度削减掉。

 

第四，容易成瘾性的药物也不宜做成缓控释。因为它不断地刺激感受受体，这样会强化成瘾。第五，溶解度特别小的药物我们不适合做缓控释制剂。溶解度太小，生物利用度就受限，我们如果再做成缓释制剂，生物利用度更会有所下降。第六，在小肠中不稳定的药物也不宜做成缓控释。

 

关于做缓控释的必要性，第一，从适应性方面，有一些长期用药的，如高血压、代谢方面的疾病。第二，疗效需求。有些药我们不做成缓控释，疗效上就不能产生我们应有的疗效。比如帕利哌酮不做成缓控释，那它产生的椎体外系反应让人难以接受。第三，降低副作用。有些药虽然我们能达到疗效，但副作用我们接受不了。比如阿奇霉素缓释干混悬剂，它的剂量是两克，一次性服用，如果不做成缓控释，就会出现严重的胃肠道反应。还有一种情况以上三种都存在需求，像阿司匹林缓释片。三个因素都能使我们研制缓释制剂。

 

国内外都没有这个缓释制剂，我们来研究新的缓释制剂，这实际上是非常有挑战。比如我们有些药经过长期使用后发现新的用途。那么新的用途如果我们不改变它的动力学特征，可能无法发挥它的作用或者无办法使用。这时候我们可能做成缓释制剂就有价值。如氨甲环酸，它是用来治疗黄褐斑，目前经过长期使用以后，我们发现如果低剂量长期口服效果比外用效果更好。低剂量长期口服至少需要服用6个月到12个月，这个时候做成缓释制剂就非常有价值。

 

我们来设计缓释制剂，首先通过临床来回顾，不断地计算，我们群体药代动力学要获得它最佳的有效最低浓度是多少。把这个浓度作为我们理想的稳态浓度，再绘制理想的药时曲线， 把PK和PD关联起来以后，获得理想药时曲线以后，我们通过预实验获得体内外相关性，结合相关性获得我们想要的钥匙曲线。然后通过现有的成熟技术来获得比较好的工艺。那么它的难点在哪？就是如何通过临床数据获得我们想要的药时曲线。