医药知识问答_医药基本知识_医药类知识_医药知识库_医药知识大全-摩熵文库（原药融文库）

以前ADC是随机偶联，现在是定点偶联，定点偶联是不是分子就可控了，您是怎么看待这块的？

顾津明

ADC

2023-06-09

首先大家应该注意到DS8201其实是定点偶联，这个半胱氨酸在抗体上有8个位点，所以8201能做到接近8，其实是一个定点偶联，定点偶联均一性非常高，所以你比较一下 8201的图谱和DAR4的图谱，差别还是蛮大的，就是DAR8和DAR4的纯度差别很大，这样对整个产品的理化性质，包括它的毒性都产生非常大的影响，所以毫无疑问我觉得定点偶联是未来的一个发展方向。

但是我们也必须注意到它是以什么代价，现在很多酶催化定点偶联，糖基定点偶联，他们确实也能做到很好的定点偶联，但是成本会提高很多，还有就是以非天然氨基酸类的定点偶联，它其实也是面临很大成本方面的问题，因为它最大的问题就是CHO细胞的表达量现在上不去，所以我们在做ADC也好，做其他药物也好，最终你要实现产业化，你必须要考虑它的成本，考虑它的产量问题。

定点偶联一定是趋势，但是我们最终要达到这个目标，就要考虑到它的成本。现在半胱氨酸如果能把DAR做到8，其实是一个非常经济的定点偶联。

从CDMO的角度来说，听说ADC整个CDMO的价格要比单抗的价格贵一倍左右是吗？ADC这块价格还有机会再降吗？

尚晓

ADC

CDMO

2023-06-09

这个取决于小分子复杂到什么程度，挂4个，挂8个，显然不一样。还有ADC的灌装比抗体灌装要贵，抗体不需要冻干，ADC绝大多数要做冻干，你还多了一个小分子成分，多了一个偶联成分，我觉得抗体药基本上是ADC药的一半，甚至还要少。

ADC价格方面还有再降的机会，做CMC的经常会算一笔账，这四大板块每一个占比多少，在一定程度上，只要每个领域省下来的钱都是钱。刚才说抗体已经很成熟了，你能扣多少；我亲眼看到最近的一段时间小分子的价格一直往下降，包括原料药，小分子由不同的板块凑在一起的，不同板块与供应链也有关系，这段时间原料价格腰斩，成本上是明显的下降，这里面有很大空间做，我觉得是随着ADC行业普遍的发展，小分子会有很大的改变。当然反过来的因素就是你的ADC做得越来越花俏，可能不花俏你比不过别人，那可能这方面的成本又上去，这都是很大的考量。

顾博，您是怎么看待双抗ADC?

顾津明

ADC

2023-06-09

其实好的靶点非常有限，HER2这个靶点，大家已经做了20多年，将近30年，还在做，虽然我们人类有1万多个基因表达的蛋白，但是真正能成药的靶点非常少，不管是大分子还是小分子，所以到最后就是单抗ADC已经卷完了，只能卷双抗ADC。

我的感觉是双抗ADC，首先在靶点选择上就非常有挑战，你选什么靶点。我们如果简简单单做一个动物实验，做一个细胞实验，这个不难，但是我们最终面临的是双抗ADC要上临床，就是你怎么选择病人人群，很多人其实没有意识到这个问题。

这个病人人群本身就是非常复杂的选择问题，因为有些病人表达靶点A多一些，有的病人可能表达靶点B多一些，那怎么选择一群病人对你的双抗ADC疗效是最好的，明显要优于单抗ADC，因为如果你选择的双抗ADC的病人跟单抗ADC疗效差不多，那为什么要做双抗ADC呢，所以我觉得双抗ADC带来最大的问题是靶点选择的问题。

我研究过中国做双抗的，你会发现中国做双抗的公司非常多，另一个是胆子非常大，什么靶点基本上都已经试一遍，这点上在美国的环境反而没这么大胆。

这是为什么呢？我个人觉得其实中国很多双抗的立项本身就没有经过非常严格的目标确定（target validation），它纯粹是非常简单的设想就做了。不管双抗还是双抗ADC 也好，一定是要经过大量的临床样品的支持以后，才能立项，我们在这一点其实是缺乏，这里面是需要大量的前期的目标确定，就是你为什么要选择这两个靶点做双抗ADC。

你确定这两个靶点以后，你才能进一步做分子设计，就是这两个靶点到底选择什么样的亲和力，才能做成双抗ADC，它能达到什么样的效果，为什么能优于单抗ADC，我觉得这里面其实问题是非常复杂的。

现在好多国内公司都已经开始做双抗ADC，因为单抗靶点大家基本上能做的都做，所以双抗ADC确实提供了很大能超越单抗ADC的可能性，但是我相信很多项目最终还是会失败，因为没有大量临床数据的支持，怎么做成一个双抗ADC在临床上取得成功，这是非常有挑战的。

能不能给大家介绍一下你们的重链抗体平台？它作为运载工具能产生怎样的价值？

何云

技术平台

ADC

2023-06-09

重链抗体，其实它和羊驼纳米抗体结构上非常的类似，事实上你可以想象成就是羊驼天然产生了体内没有轻链的重链抗体，我们是人为的用转基因小鼠，在转基因小鼠体内把人的抗体基因进去，但是把小鼠的内源基因全敲掉，同时只导入人的重链抗体基因，这样它经过基因重排，产生出来的抗体就没有轻链，只有重链，所以我们相当于人为的在小鼠里面产生这种天然根本不存在的抗体。

那它的结构上就是重链抗体，就没有轻链，那你把它的可变区拿出来就跟羊驼的纳米抗体差不多，所以分子量的大小基本上也都类似，差别就是序列是人的抗体序列，羊驼的是羊驼的，我们把它用来做一个载药，事实上也是可以考虑的。已经有人拿羊驼的抗体去偶联放射性同位素，进行诊断性或者治疗性用途，事实上你也可以考虑我们这种人源的重链抗体也可以做类似的事。

另外就是我们的重链抗体，其实跟羊驼抗体在结构上还有点不太一样，我们的重链抗体没有轻链，这个现象在羊驼上是不存在的，因为羊驼的铰链区跟人的抗体铰链区是不一样的。我们是人的抗体没有轻链，它的铰链区是用的是人的igg1的铰链区。我们做ADC的知道，DS-8201是因为把人的铰链区上的两对二硫键，包括人的重链和轻链的二硫键全打开了，就可以DAR=8。

但是我们人源的重链抗体里没有轻链，这就意味着原来的重链跟轻链之间的那对二硫键跑哪去了，后来我们通过一系列的实验就发现就是原来在正常的抗体里面，人的重链和轻链之间形成二硫键，在我们的重链抗体里面也形成了链接的二硫键，但链接二硫键比原来铰链区天然的那对二硫键要弱很多，所以我们抓住这个点做了一个还原的方法。

当在非常特殊的还原条件下，我们可以保证在这个重链的铰链区的三对二硫键的第一个可以特意的打开，而另外两个完全不动，这样就可以形成一个特殊的DAR=2的定点偶联结构，而这种结构下根本不用引入任何特殊的氨基酸改造就可以实现DAR=2，只通过一个工艺上的优化就行。所以这是我们从人源重链抗体上一个特殊的结构衍生出来的，我们怎么考虑用我们的重链抗体衔接到ADC的领域上去。

ADC会不会像PD-1一样内卷？从您的角度，你们是怎么与别人形成差异化的？

顾津明

XDC药物

ADC

2023-06-09

我觉得卷是无可避免的，你能看到国内的HER2 ADC已经有这么多家在做，而且陆陆续续都进入临床，所以非常类似几年前的PD-1，所以从这点来讲很相似,而且最后的结局很有可能是低价竞争，因为DS-8201已经在中国获批，后面这些很有可能要跟大家从价格上做一些PK，当然我不排除在临床结果上会有一些差异化，包括恒瑞、映恩等等，他们都有HER2 ADC。

我觉得ADC其实给我们提供的差异化的点还是蛮多的，因为它跟传统的抗体比，多了linker，payload，其实每一个构成元件都是可以做差异化的。

比如你要做8201的差异化，你必须要懂得8201具体的细节，8201用的是赫赛汀，那肯定在赫赛汀上可以做差异化的，linker是GGFG，包括它的连接方式，其实都是有差异化余地的，马来酰亚胺这个连接是可逆反应，造成了在血液当中的不稳定性，这其实是有很多改造空间的。

国内也有公司在做，包括科伦，宜联，他们都换了不同的改造方式，然后GGFG延用的比较多，但是改造的也很多，沿用的以恒瑞和映恩为代表，他们继续在做GGFG，这个肯定还是很成熟的平台了，但是做差异化还是有可能的。现在国内喜树碱类的payload，几乎是百家齐放，百家争鸣的状态，所以在这点上看是有非常的差异化。

但是差异化，我觉得不仅仅停留于在设计，最终的目标是临床的差异化，现在很多临床前能看到差异化，但是临床上能不能看到差异，这是很有挑战的，所以我们最终还是要看临床结果，我们期望国内不同的喜树碱类的抑制剂，最终能在临床上展示一定的差异化。

因为大家都知道DS-8201最大的问题可能是间质性肺炎，比如恒瑞、映恩、科伦他们做了一些改造，可能会在间质性肺炎上有所缓解。所以我们还是很期待不同公司，不同的设计，不同的改造，不同差异化的点，我相信最终还是能跑出几家具有差异化的平台或者项目。